神度（他達拉非口溶膜） 5mg*2片

推薦空腹服用本品。與空腹狀態(tài)相比，他達拉非口溶膜與高脂飲食同服會引起顯著的吸收延遲(見[藥代動力學] 按需服用 對于大多數(shù)患者，按需服用的推薦起始劑量為10mg,在進行性生活之前服用。 依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。 對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 與安慰劑相比，按需服用能在長達36小時內改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用時，應考患此因素。 每日一次服用 每日一次服用的推薦起始劑量為2.Smg,每天在大約相同時間服用，無需考慮何時進行性生活。 依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用的劑量增加至5mg. 應根據(jù)患者具體情況權衡風險獲益，選擇適宜的治療方案。 使用方法， 本品為口溶膜劑， 在服用時請務必保持接觸藥片的手部干燥，不要用濕手接觸藥片。在打開內包裝時請務必按照以下操作提示進行。 a)取出藥袋，將沒有密封的位置朝上，然后小心地向兩側分開藥袋。 b)小心地將藥袋兩個部分向相反的方向撕開?？梢钥吹娇谌苣に幤?c)_用王燥的手取出口溶膜藥片， 直接置于舌上。藥片會立即在口中自行溶解并伴隨唾液咽無需用水即可服用。如有需要，也可以用水送服。

腎損害， 按需服用：肌酐清除率為30- -50 mL/min:建議起始劑量為5mg,每日不超過一一次， 最大劑量為10mg每48小時不超過1次。肌酐清除率<30 mL/min或血液透析:最大劑量為5 mg.每72小時不過1次(見[注意事項] ) . 每日一次服用：肌酐清除率<30 mL/min或血液透析:不建議每日一次服用(見[注意事項] ) . 肝損害 按需服用：輕度或中度(Child Pugh分級A或B) :劑量不應超過10 mg.每日一次。尚未在肝損害患者中對每日一次服用進行廣泛的評估，因此，應慎用。重度(Child Pugh分級C)，不建使用(見[注意事項] 每日一次服用：輕度或中度(Child Pugh分級A或B) :尚未在肝損害患者中對每日一次服用進行廣泛的評估。因此，如需對這些忠者處方每日一次服用，建議謹慎。重度(Child Pugh分級C)日不建議使用(見[注意事項])。 老年人 對于年齡>65歲的患者，無需調整劑量。 合并用藥 硝酸:鹽類藥物 嚴禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進行合并用藥(見[禁忌]) : a-受體阻滯劑 勃起功能障礙-當本品與a-受體阻滯劑合并用藥時，接受a-受體阻滯劑治療的忠者應達穩(wěn)定后，再開始本品治療，并從推薦的最低劑量開始(見[注意事項]和[藥物相互作用] ) . CYP3A4(Cytochrome P450 3A4)抑制劑 按需服用 對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，本品的最大推薦劑量為10mg,不超過每72小時1次(見[注意事項]和[藥物相互作用] ) . 每日一次服用 對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過2.5mg (見[注意事項]和[藥物.相互作用])，

臨床研究經(jīng)驗 因為開展臨床試驗的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發(fā)生率相比，也可能無法反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗中，共有超過6550名男性服用了他達拉非。在每日一次服用他達拉非片的試驗中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個月和1年的治療。 在持續(xù)12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達拉非10 mg或20 mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。 在安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥，按需服用他達拉非片發(fā)生如下不良事件（見表1）。表1：在按需服用他達拉非片的8項主要的安慰劑對照3期研究中（包括一項在糖尿病患者中進行的研究），急需治療不良事件的發(fā)生率在他達拉非片（10 或 20 mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組不良事件 安慰劑(N=476) 他達拉非5 mg (N=151) 他達拉非10 mg (N=394) 他達拉非20 mg (N=635)頭痛 5％ 11％ 11％ 15％消化不良 1％ 4％ 8％ 10％背痛 3％ 3％ 5％ 6％肌痛 1％ 1％ 4％ 3％鼻充血 1％ 2％ 3％ 3％潮紅a 1％ 2％ 3％ 3％肢體痛 1％ 1％ 3％ 3％a 潮紅包括：面潮紅和潮紅每日一次服用他達拉非片在持續(xù)12或24周的3項安慰劑對照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達拉非治療的患者因為不良事件而退出的百分率為4.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。在持續(xù)12周的臨床試驗中報告了以下不良事件（見表2）：表2：在每日一次服用他達拉非片的3項為期12周的主要的安慰劑對照3期研究中（包括一項在糖尿病患者中進行的研究），急需治療不良事件的發(fā)生率在他達拉非片每日一次給藥（2.5 或 5 mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組不良事件 安慰劑(N=248) 他達拉非2.5 mg(N=196) 他達拉非5 mg(N=304)頭痛 5％ 3％ 6％消化不良 2％ 3％ 5％鼻咽炎 4％ 4％ 3％背痛 1％ 3％ 3％上呼吸道感染 1％ 3％ 3％面色潮紅 1％ 1％ 3％流感 2％ 3％ 2％肌痛 1％ 2％ 2％咳嗽 0％ 4％ 2％腹瀉 0％ 1％ 2％鼻充血 0％ 2％ 2％肢體疼痛 0％ 1％ 2％支氣管炎 1％ 2％ 0％尿路感染 0％ 2％ 0％胃食管反流 0％ 2％ 1％腹痛 0％ 2％ 1％一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良事件（見表3）：表3：在每日一次服用他達拉非片的1項24周安慰劑對照3期研究中，急需治療不良事件的發(fā)生率在他達拉非片每日一次給藥（2.5 或 5 mg）治療組為≥2％，且高于安慰劑組不良事件 安慰劑(N=94) 他達拉非2.5 mg(N=96) 他達拉非5 mg(N=97)鼻咽炎 5％ 6％ 6％病毒性胃腸炎 2％ 3％ 5％流感 3％ 5％ 3％背痛 3％ 5％ 2％上呼吸道感染 0％ 3％ 4％消化不良 1％ 4％ 1％胃食管反流疾病 0％ 3％ 2％肌痛 2％ 4％ 1％高血壓 0％ 1％ 3％鼻充血 0％ 0％ 4％表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達拉非的臨床藥理學試驗中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時，通常在48小時內得以緩解。他達拉非治療引起的背痛/肌痛的特點是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴重程度為輕度或中度，無需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴重背痛報告（所有報告5％）。如果需要進行治療，對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達拉非片的所有受試者中，約有0.5％因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明，沒有具有醫(yī)學意義的病理基礎。在表2中描述了每日一次服用他達拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為0.3％。在所有按需服用他達拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對照臨床試驗中， 65歲及以上的患者服用他達拉非片時出現(xiàn)腹瀉的頻率更高（2.5％的患者）。在所有他達拉非片的研究中，色覺變化的報告是罕見的（0.1％的患者）。以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達拉非片的對照臨床試驗中，報告的其他較為少見（2％）的不良事件。這些事件與他達拉非片的因果關系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無明確關系的事件，以及不準確無意義的報告。全身——無力，面部水腫，疲勞，疼痛，外周性水腫心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動過速消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐肌肉骨骼——關節(jié)痛，頸痛神經(jīng)——頭暈，感覺減退，失眠，感覺異常，嗜睡，眩暈呼吸—— 呼吸困難，鼻出血，咽炎皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗眼部——視覺模糊，色覺改變，結膜炎（包括結膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹耳部——聽力突然降低或喪失，耳鳴泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗 他達拉非批準上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應。由于這些不良反應是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關系。選擇這些事件的原因包括嚴重性、報告頻率、缺乏明確的其他原因或上述原因都有。 心血管和腦血管.嚴 重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心動過速，在上市后有報道與服用他達拉非有時間關系。其中大多數(shù)患者(并非所有患者)原本就有心血管風險因素。據(jù)報告，很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進行性生活。其他則是在服用他達拉非進行性生活后數(shù)小時到數(shù)天后報告的。 不能確定這些事件是否與他達拉非、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關系(見[注意事項]) : 全身一超敏反應， 包括尊麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。 神經(jīng)-偏頭痛，癲癇，以及癲痢發(fā)作，短暫性遺忘癥 眼部-視野缺失， 視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動脈閉塞 非動脈性前部獻血視神經(jīng)病變(NAION.Non-arteritic:Anterior Ischemic Optic Neuropathy) ，是視力減退包括永久性失明的一項原因，在上市后罕見與磷酸二酯酶5(PDE5,Phosphodiesterase5) 抑制劑。包括與他達拉非有時間關系的報告。這些患者大多數(shù)(但并非全部)原來就有發(fā)生NAION的解剖學或血管風險因素，包括但不限于:杯盤較小(\"視神經(jīng)盤擁擠”)，年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙(見[注意事項] ) . 耳部一在 上市后報告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達拉非有時間關系。在某些病例中報告了醫(yī)學條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達拉非，患者原有的喪失聽力的風險因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關系(見[注意事項] ) . 泌尿生殖持續(xù)勃起 (見[注意事項] )。

性刺激過程中，陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應是通過神經(jīng)末梢和內皮細胞釋放的一氧化氮(NO)介導的，NO刺激平滑肌細胞合成環(huán)磷鳥苷( eGMP, Cyelic Guanosine Monophosphate)，cGMP導致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5)，通過增MueGMP增強勃起功能。PDES存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放NO，因此如無性刺激，他達拉非對PDES的抑制無意義。PDES抑制可影響陰莖海綿體和肺動脈內的cGMP濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕BPH癥狀的作用機制目前尚未明確。 體外研究顯示。他達拉非對PDES的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達拉非對PDES的作用比對心臟、腦、血管。肝，白細胞。骨骼肌和其他臟器中PDE1， PDE2.PDE4和PDE7的作用強10000倍以上:比對心臟、血管中PDE3的作用強10000倍以上:比對視網(wǎng)膜中參與光傳導的PDE6的作用強約700倍:比對PDE8、PDE9和PDE10作用強9000倍以上:比對PDE11A1的作用強14倍， 比PDE11A的作 用強40倍。PDE1I存在于人前列腺、家丸、骨格肌和其他組織中。在體外，他達拉非能夠抑制重組PDE1IA1, 在治療濃度下，對PDEI1A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。 毒理研究 一般毒性: 小鼠、大鼠和犬給予他達拉非可見血管炎。當游離他達拉非暴露量達人體最大推薦劑量(MRHD)20mg時暴路量(AUC)的2-33倍時，小鼠和大鼠牌臟、胸腺和腸系膜淋巴結可見淋巴壞死和出血。當達到1~54倍時，犬中彌救性動脈炎發(fā)生率升高: 12個月 犬毒性試驗中。當達到14~18倍時未見彌散性動脈炎，2只犬出現(xiàn)了白細胞(嗜中性粒細胞)顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后2周后恢復。 遺傳毒性: 他達拉非Ames試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性: 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達拉非400 mg/kg/天(以游離他達拉非暴露量計算相當于MRHD的14或26倍) .未見對生育力。生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給子他達拉非連續(xù)3-~12個月，20％- 100％的動物出現(xiàn)了與給藥相關的不可逆的曲細精管上皮細胞變性和萎縮，210 mg/kg/天劑量組40％-75％的動物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達拉非在未觀察到毒性反 應劑量(NOAEL)時的系統(tǒng)暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù)2年給子他達拉非400 mglkg天，未見與給藥相關的睪丸變化。 妊振大鼠或小鼠在器官形成期給予他達拉非，暴露量(AUC)達MRHD的11倍時，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。一項大鼠圍產期發(fā)育毒性試驗中，當母體給予高于10倍MRHD暈露量(AUC)的他達拉非，幼仔出生后生存率降低:在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長和發(fā)育未受影響。在一項大鼠圍產期發(fā)育毒性試驗中，他達拉非60、200和1000 mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量(NOEL)為200 mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的16倍)，發(fā)育毒性的NOEL為30 mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的10倍)●他達拉非和或其代謝產物能夠透過胎盤。 致癌性: 大鼠或小鼠2年致癌性試驗中，他達拉非給藥劑量高達400mg/kg天，術見致癌性。以游離他達拉非的AUC計算，小鼠暴露量約為人男性服用MRHD 20 mg時暴露量的10倍。雄性和 雌性大鼠約分別為14和26倍。

吸收 空腹狀態(tài)”下單次口服本品后，他達拉非30分鐘-4.5小時(中位時間2小時)后達到平均最大血漿峰濃度(C)，口服他達拉非口溶膜后的絕對生物利用度尚未明確。在一項納入36名中國健康男性(218歲)的空腹臨床研究中，10 mg他達拉非口溶膜(不用水或用水送服)與10 mg他達拉非片(用水送服)具有生物等效性.在該研究中，與10 mg他達拉非片(用水送服)比較。不用水或用水送服10mg口溶膜時，AUC和血漿峰濃度(Ca)均無明顯變化。在兩項分別納入36名和24名中國健康男性(218歲) 的高脂餐后臨床研究中，10 mg他達拉非口溶膜(不用水或用水送服)與10mg他達拉非片(用木送服)比較，用水或不用水送服10 mg口溶膜時，AUC無明顯變化。但血漿峰濃度(CR)分別降低約24.6％和17.2％，中位達峰時間(T。 均延遲約2小時 .當與高臘飲食同服時，與他達拉非片相比，他達拉非口溶膜的吸收速率降低，中位達峰時間(T)延遲至約4.5小時。用水或不用水送服時，口溶膜血漿峰濃度(C)均有所降低，AUC無明顯變化。推薦空腹服用本品。本品可用水服用或直接服用。 分布 口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度，血漿內94％的他達拉非與蛋白結合。在健康受試者中，僅有不到0.005％服藥劑量的藥物出現(xiàn) 在精液內。 代謝 他達拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結合物。主要的循環(huán)代謝產物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明。觀察到的代謝產物濃度不會產生藥理學活性。 消除 在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/小時，平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產物形式排泄。主要從類便((約61％的劑量)少部分從尿中排出(約36％ 的劑量)。 老年人 健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19-45 歲的健康受試者高25％，對C沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨調整劑量。但應考忠到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高(見[用法用量] ) 兒童 未對18歲以下個體進行他達拉非的評價(見[用法用量] 糖尿病患者 在患有糖尿病的男性患者給子他達拉非l0mg后，AUC比健康受試者降低約19％，C降低約5％。無需調整劑量。 肝損害 在臨床藥理學研究中，他達拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝損害的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況，目前尚無資料。關于重度肝損害(Child-Pugh分級C)患者的數(shù)據(jù)有限。(見 [用法用量]及[注意事項] )， 腎損害 在單劑量他達拉非(5-10 mg)臨床藥理學研究中，他達拉非的AUC在輕度(肌酐清除率51-80mL/min)或中度(肌酐清除率31-50 mL/min)腎損害患者中增加了一倍。在進行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達拉非單次給藥后，增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者總甲基兒茶酚(游離 葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析(在給藥后24~ 30小時進行)對他達拉非或代謝消除沒有影響。在- -項劑量為10mg的臨床研究(N=28)中，中度腎損害的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時，背痛的發(fā)生率和嚴重程度，與股人群沒有顯著差異。在進行透析的患者中，服用10~ 20mg他達拉非沒有報告背痛的病例(見[用法用量]及[注意事項os」 對血壓的影響 與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達拉非20mng后，仰臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg)均無顯著差別。此外，心率也無顯著變化。 對運動應激測試的影響 一項單獨的臨床藥理學試驗研究了他達拉非對心臟功能、血流動力學和運動耐量的影響。這項盲態(tài)的交叉試驗共有23名患有穩(wěn)定冠心病以及證實運動誘導心臟缺血的患者。主要終點為心臟缺血的發(fā)生時間。總運動時間的平均差異為3秒(他達拉非10 mg減去安慰劑)，沒有臨床意義。進一步的統(tǒng)計學分析證明，對于缺血發(fā)生時間，他達拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項研究中，他達拉非組受試者在運動后舌下含服硝酸甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達拉非能加強硝酸鹽類藥物降壓作用的性質。 對視力的影響 采用Farnsworth-Munsell 100-hue顏色試驗，證實了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產生--過性的劑量相關性損傷(藍/綠)，在接近血漿峰濃度時達到最大效應。這一結果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導有關的PDE6的作用是一-致的。在一項評估他達拉非40mg單次給藥對視力影響的研究中(N=59)，沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達拉非的臨床研究中，色覺變化的報告罕見(<0.1％的患者)。 對精子特征的影響 在男性中進行了3項試驗，每天服用他達拉非10mg(連續(xù)6個月)和20mg (連續(xù)6個月和連續(xù)9個月)研究他達拉非對精子特征的影響。在這3項研究中，均未觀察到對精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在10 mg他達拉非的6個月研究，以及20 mg他達拉非的9個月研究中結果表明平均精子濃度相對于安慰劑有所降低，但這些差異并無臨床意義。而在20 mg他達拉非給藥6個月的研究中，并未觀察到這一效應。此外，與安慰劑組相比，10或20 mg他達拉非對生殖激素、翠闡、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應。 對心臟電生理的影響 在90名 年齡為18~53歲的健康男性受試者中，開展了一項隨機、雙育、安慰劑和陽性藥(伊布利特靜脈給藥)對照的交叉研究，評價100mg他達拉非單次給藥達血漿峰濃度時對QT間期的影響。他達拉非相對于安慰劑的平均QT(FridericiaQT校正)變化為3.5毫秒(雙側90％ CI=1.9，5.1)。他達拉非相對于安慰劑的平均QT。(個體QT校正)變化為2.8毫秒(雙側 90％C1=1.2, 4.4) .選擇100 mg劑量的他達拉非( 推薦最高劑量的5倍)，是因為該劑量產生的暴露水平涵蓋了他達拉非與CYP3A4強抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水 平。在這項研究中，與安慰劑組相比，100 mg他達拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。