唐捷瑞（瑞格列奈片） 1.0mg*15片*2板

瑞格列奈片應(yīng)在餐前服用。劑量因人而異以達(dá)到最佳血糖控制?；颊咦晕冶O(jiān)測(cè)血糖和/或尿糖的同時(shí)，應(yīng)由醫(yī)護(hù)人員定期監(jiān)測(cè)血糖值確定患者用藥的最小有效劑量。糖化血紅蛋白水平對(duì)監(jiān)測(cè)患者的治療效果也很有意義。定期監(jiān)測(cè)對(duì)發(fā)現(xiàn)推薦最大劑量水平下不足以達(dá)到降血糖作用(如原發(fā)失效)及一段起始有效治療后降血糖作用降低(如繼發(fā)失效)是必須的。
在通過(guò)飲食控制就能很好控制血糖的2型糖尿病患者一旦出現(xiàn)短暫的控制失敗時(shí)，短期使用瑞格列奈可有效控制血糖。
通常在餐前15分鐘內(nèi)服用本藥，服藥時(shí)間也可掌握在餐前0-30分鐘內(nèi)(如，一日2、3、4餐餐前)。患者誤餐(或加餐)應(yīng)針對(duì)此餐相應(yīng)的減少(或增加)1次服藥。
如果伴隨使用其他活性藥物，請(qǐng)參考(注意事項(xiàng))及(藥物相互作用)以便評(píng)估劑量。
推薦起始劑量。
請(qǐng)遵醫(yī)囑服用瑞格列奈片。劑量因人而異，以個(gè)人血糖而定。推薦起始劑量為0.5mg，以后如需要可每周或每?jī)芍茏髡{(diào)整。接受其他口服降血糖藥治療的患者轉(zhuǎn)用瑞格列奈片治療的推薦起始劑量為1mg。
維持劑量
最大的推薦單次劑量為4mg，隨餐服用。但最大日劑量不應(yīng)超過(guò)16mg。
患者由其他口服降血糖藥(OHAs)轉(zhuǎn)用本品
患者能直接由其他口服降血糖藥轉(zhuǎn)用本品。但本品與其他口服降血糖藥無(wú)明確劑量關(guān)系。轉(zhuǎn)用本品的推薦起始劑量為餐前1mg。
聯(lián)合用藥
當(dāng)單獨(dú)服用二甲雙胍不足以控制血糖時(shí)，本品可與二甲雙胍合用。這種情況下，二甲雙胍的劑量應(yīng)與單獨(dú)服用時(shí)相同，本品伴隨服用。瑞格列奈的起始劑量為餐前0.5mg。每種藥的劑量需根據(jù)血糖來(lái)調(diào)整。
特殊患者群
請(qǐng)參考（注意事項(xiàng)）

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道
服用瑞格列奈最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血糖水平的變化，如低血糖。同所有糖尿病治療一樣，這些反應(yīng)的出現(xiàn)依賴于個(gè)體因素，如飲食習(xí)慣，劑量，運(yùn)動(dòng)和應(yīng)激反應(yīng)。
瑞格列奈及其他降血糖藥物的臨床應(yīng)用顯示，服用瑞格列奈可能發(fā)生以下不良反應(yīng)，其發(fā)生率分別定義如下：
常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥1/100到＜1/10)；少見(jiàn)不良反應(yīng)(≥1/1,000到≤1/100)；罕見(jiàn)不良反應(yīng)(≥1/10,000，≤1/1,000)；非常罕見(jiàn)不良反應(yīng)(≤1/10,000)，未知不良反應(yīng)(無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示)。
免疫系統(tǒng)失調(diào)
非常罕見(jiàn)不良反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)
一般性超敏反應(yīng)(如過(guò)敏性反應(yīng))或免疫反應(yīng)(如脈管炎)。代謝及營(yíng)養(yǎng)失調(diào)
常見(jiàn)不良反應(yīng)：低血糖。這些反應(yīng)通常較輕微，通過(guò)給予碳水化合物較易糾正。同其他降血糖藥物一樣，服用瑞格列奈有可能發(fā)生低血糖。癥狀包括焦慮、頭暈、出汗、震顫、饑餓和注意力不集中。
未知不良反應(yīng)(無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示)：
低血糖昏迷和低血糖意識(shí)喪失。若較嚴(yán)重，可在他人協(xié)助下輸入葡萄糖。與其他藥物合用可能會(huì)增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性(參見(jiàn)(藥物相互作用))。
眼睛異常
非常罕見(jiàn)：視覺(jué)異常
已知血糖水平的改變可導(dǎo)致暫時(shí)性的視力模糊和視覺(jué)異常，尤其是在開(kāi)始使用降糖藥物進(jìn)行治療時(shí)。這些改變通常是一過(guò)性的。
心臟病癥
罕見(jiàn)：心血管疾病
2型糖尿病伴有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)流行病學(xué)試驗(yàn)提示，接受瑞格列奈治療可能增加患者急性冠脈綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不能確定其因果關(guān)系。
胃腸道不適
常見(jiàn)：腹痛、腹瀉
非常罕見(jiàn)：嘔吐和便秘
未知：惡心
臨床試驗(yàn)中有報(bào)告發(fā)生胃腸道反應(yīng)，如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘。同其他口服促胰島素分泌的藥物相比，這些癥狀出現(xiàn)的頻率以及嚴(yán)重程度均無(wú)差別。
肝膽失調(diào)非常罕見(jiàn)：肝功能紊亂
非常罕見(jiàn)嚴(yán)重肝功能紊亂的報(bào)道：然而，尚未確立其與瑞格列奈之間的關(guān)系。
非常罕見(jiàn)：肝功酶指標(biāo)升高
多數(shù)病例為輕度和暫時(shí)性，因肝酶指標(biāo)升高而停止治療的患者極少。
皮膚及皮下組織異常
未知：過(guò)敏反應(yīng)
可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，如紅斑、瘙癢、皮疹、蕁麻疹。

普通患者群
瑞格列奈用于治療飲食控制、降低體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制血糖且仍有糖尿病癥狀的患者。
同其他大多數(shù)口服促胰島素分泌降血糖藥物一樣，瑞格列奈也可致低血糖。
合并用藥會(huì)增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性。當(dāng)患者固定服用任何口服降糖藥時(shí)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，如發(fā)燒、外傷、感染或手術(shù)，可能會(huì)出現(xiàn)血糖控制失敗。這時(shí)，有必要停止服用瑞格列奈而進(jìn)行短期胰島素治療。
口服降糖藥隨著大多患者用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，可能出現(xiàn)降血糖作用減弱的情況。這可能由于糖尿病病情進(jìn)展或由于對(duì)藥物的反應(yīng)降低。與第一次給藥即失效的原發(fā)失效不同，此現(xiàn)象為繼發(fā)失效。在判定為繼發(fā)失效之前，應(yīng)考慮調(diào)整劑量且堅(jiān)持飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉。特殊患者群體
虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者：建議進(jìn)行謹(jǐn)慎的劑量調(diào)整(參見(jiàn)(用法用量)。
肝功能損傷患者：無(wú)相關(guān)資料。
75歲以上患者：無(wú)相關(guān)資料。
肝功能不全：在通常劑量下，與肝功能正常患者相比，肝功能損傷患者可能暴露于較高濃度的瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物下。因此，瑞格列奈不應(yīng)當(dāng)在重度肝功能異常的患者中使用(參見(jiàn)(禁忌))，肝功能損傷患者應(yīng)慎用本品。應(yīng)延長(zhǎng)調(diào)整劑量的調(diào)整間期，對(duì)患者的反應(yīng)進(jìn)行充分評(píng)估(參見(jiàn)(藥代動(dòng)力學(xué)))。
腎功能不全：雖然瑞格列奈水平與肌酐清除率僅有微弱聯(lián)系，但本品的血漿清除率在嚴(yán)重腎功能損傷患者中略有降低。由于腎功能損傷的糖尿病患者對(duì)胰島素敏感性增強(qiáng)，這些患者增加劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見(jiàn)(藥代動(dòng)力學(xué)))。
對(duì)駕駛和機(jī)械操縱能力的影響
患者可能出現(xiàn)由低血糖引起的注意力不集中和意識(shí)降低。這可能導(dǎo)致在某些情況下(如：駕駛或操作機(jī)械時(shí))發(fā)生危險(xiǎn)。應(yīng)告訴患者在駕駛時(shí)注意避免低血糖的發(fā)生。對(duì)那些發(fā)生低血糖時(shí)出現(xiàn)意識(shí)降低或喪失的患者，或經(jīng)常出現(xiàn)低血糖的患者應(yīng)尤為注意。
在上述情況下，應(yīng)首先考慮患者能否安全駕駛。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道
已知一些藥物會(huì)影響瑞格列奈清除。因此醫(yī)生應(yīng)考慮可能的藥物間相互作用。
體外研究表明，瑞格列奈主要通過(guò)CYP2C8代謝，但也通過(guò)CYP3A4代謝。
在健康志愿者中開(kāi)展的臨床研究數(shù)據(jù)表明，CYP2C8是瑞格列奈的代謝過(guò)程中起主要作用的酶，而CYP3A4作用有限。但如果CYP2C8的作用受到抑制，CYP3A4的影響將會(huì)相對(duì)增強(qiáng)。因此瑞格列奈的代謝和清除可能會(huì)因細(xì)胞色素酶P450受到抑制或誘導(dǎo)作用而發(fā)生改變。因此，與瑞格列奈同時(shí)使用CYP2C8和CYP3A4抑制劑時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。
體外和體內(nèi)研究數(shù)據(jù)表明，瑞格列奈是一種由肝主動(dòng)攝取的底物(有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1參與)。正如環(huán)孢素所示，能夠抑制OATP1B1的藥物同樣有可能使瑞格列奈的血漿濃度升高(見(jiàn)下文)。
下列藥物可能增強(qiáng)和/或延長(zhǎng)瑞格列奈的降血糖作用：
吉非貝齊，甲氧芐啶，利福平，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，環(huán)孢素，地拉羅司，氯吡格雷，其他類型抗糖尿病藥物，單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，非選擇性β受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，水楊酸鹽，非類固醇抗發(fā)炎劑，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素。
一項(xiàng)在健康志愿者中開(kāi)展的藥物相互作用研究表明，CYP2C8和OATP1B1抑制劑吉非貝齊(每日兩次，每次600mg)與瑞格列奈(單劑量0.25mg)同服，可使健康志愿者血液中瑞格列奈AUC增加8.1倍，Cmax增加2.4倍，清除半衰期(t1/2)從1.3小時(shí)延長(zhǎng)到3.7小時(shí)。這可能導(dǎo)致瑞格列奈降糖作用增強(qiáng)及作用時(shí)間延長(zhǎng)。合并應(yīng)用吉非貝齊后會(huì)使瑞格列奈的血漿藥物濃度顯著升高，因此瑞格列奈與吉非貝齊應(yīng)禁止同時(shí)使用(參見(jiàn)(禁忌))。
非諾貝特與瑞格列奈無(wú)藥物相互作用。
甲氧芐啶(每日兩次，每次160mg)是一種弱CYP2C8抑制劑，與瑞格列奈(單劑量0.25mg)同服，可使瑞格列奈AUC，Cmax和生物半衰期有輕微的增加(分別為1.6倍，1.4倍和1.2倍)，血糖水平增加無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些缺少藥效學(xué)結(jié)果的數(shù)據(jù)系根據(jù)瑞格列奈低劑量治療獲得。由于尚無(wú)瑞格列奈劑量高于0.25mg與甲氧芐啶劑量高于320mg的合用安全性數(shù)據(jù)，因此將瑞格列奈與甲氧芐啶合用應(yīng)謹(jǐn)慎。
如果必須合用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血糖水平，并進(jìn)行嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)。
利福平是一種CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，也是CYP2C8誘導(dǎo)劑，在瑞格列奈的代謝過(guò)程中同時(shí)起誘導(dǎo)和抑制作用。使用利福平(600mg)先期治療7天，然后與瑞格列奈(單劑量4mg)在第7天時(shí)合用，AUC降低了50％(這是誘導(dǎo)和抑制作用的共同結(jié)果)。在最后一次服用利福平24小時(shí)后服用瑞格列奈，瑞格列奈的AUC降低了80％(單獨(dú)誘導(dǎo)作用)。利福平與瑞格列奈合用可能需要調(diào)節(jié)瑞格列奈的用藥劑量，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者在開(kāi)始使用利福平(快速抑制)、增加劑量(混合抑制和誘導(dǎo))和停用利福平(單獨(dú)誘導(dǎo))以及停用利福平約1周后，其誘導(dǎo)作用消失時(shí)的血糖水平，并根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)瑞格列奈的使用劑量。
在健康受試者中研究了CYP3A4強(qiáng)效和競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑代表藥物酮康唑?qū)θ鸶窳心嗡幋鷦?dòng)力學(xué)的影晌。200mg酮康唑同時(shí)給藥(瑞格列奈4mg單次劑量)使瑞格列奈暴露量(AUC和Cmax)增加了1.2倍。血糖變化低于8％。
在健康志愿者中合并使用100mg CYP3A4抑制劑伊曲康唑后，瑞格列奈的AUC升高了1.4倍。未在健康志愿者中觀察到對(duì)葡萄糖水平的顯著影響。
250mgCYP3A4強(qiáng)抑制劑克拉霉素與瑞格列奈同服，可使瑞格列奈的AUC升高1.4倍，Cmax升高1.7倍，血清胰島素AUC平均增值增加1.5倍，峰濃度升高1.6倍。這一相互作用的確切機(jī)制尚不明確。
在健康志愿者中合用CYP3A4和OAT1B1抑制劑環(huán)孢素(多劑量，每次100mg)和瑞格列奈(單劑量，0.25mg)后，瑞格列奈Cmax升高1.8倍，AUC升高2.5倍。
尚不能確定瑞格列奈在劑量高于0.25mg時(shí)，是否會(huì)與環(huán)孢素發(fā)生相互作用，因此，應(yīng)避免兩者的合并應(yīng)用。如果確實(shí)需要合并用藥，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行密切的臨床觀察和血糖監(jiān)測(cè)(見(jiàn)(注意事項(xiàng)))。
在健康志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)藥物相互作用研究中，同時(shí)給予中效CYP2C8和CYP3A4抑制劑地拉羅司(30mg/kg/天，4天)和瑞格列奈(單劑量，0.5mg)后，瑞格列奈系統(tǒng)暴露量(AUC)升高至對(duì)照組的2.3倍(90％Cl[2.03-2.63])、Cmax升高至1.6倍(90％Cl[1.42-1.84])，同時(shí)，血糖值也出現(xiàn)微小、但具有顯著意義的下降。目前尚未確定瑞格列奈在劑量高于0.5mg時(shí)是否與地拉羅司發(fā)生相互作用，因此，應(yīng)當(dāng)避免兩者的合并應(yīng)用。如果確實(shí)需要合并用藥，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行密切的臨床觀察和血糖監(jiān)測(cè)(見(jiàn)(注意事項(xiàng)))。
合用CYP2C8抑制劑氯吡格雷 （300mg，負(fù)荷劑量），瑞格列奈暴露量（AUC0-∞）增加5.1倍；繼續(xù)合用（75mg，每日劑量），瑞格列奈暴露量（AUC-∞）增加3.9倍，并觀察到微小但顯著意義的血糖下降。在這些患者中聯(lián)合使用氯吡格雷與瑞格列奈的安全性尚未確立，應(yīng)避免氯吡格雷與瑞格列奈合用。如需合用瑞格列奈和氯吡格雷，應(yīng)進(jìn)行密切的血糖監(jiān)測(cè)和臨床觀察。
β受體阻滯劑會(huì)掩蓋低血糖癥狀。
瑞格列奈與西米替丁、硝苯地平、雌激素或辛伐他汀合用，所有CYP3A4作用底物均未顯著改變?nèi)鸶窳心蔚乃幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)。
在健康志愿者中進(jìn)行的藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈對(duì)地高辛、茶堿和華法林的藥代動(dòng)力學(xué)特性無(wú)影響。
因此在與瑞格列奈聯(lián)合使用時(shí)，無(wú)需調(diào)整這些藥物的劑量。
下列藥物可能減弱瑞格列奈的降血糖作用：
口服避孕藥，利福平，苯巴比妥，卡馬西平，噻嗪類藥物，皮質(zhì)激素，達(dá)那唑，甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥。
合用口服避孕藥(乙炔雌二醇/左炔諾孕酮)雖然會(huì)縮短瑞格列奈的達(dá)峰時(shí)間，但不會(huì)改變?nèi)鸶窳心蔚目偵锢枚戎料嚓P(guān)臨床范圍。瑞格列奈對(duì)左炔諾孕酮的生物利用度沒(méi)有具臨床意義的影響，但不能排除對(duì)乙炔雌二醇的生物利用度的影響。
當(dāng)接受瑞格列奈治療的患者使用或停止使用這些藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血糖的變化。
兒童人群
尚未在兒童和青少年人群中進(jìn)行藥物相互作用研究。

瑞格列奈為短效胰島素促泌劑。瑞格列奈通過(guò)促進(jìn)胰腺釋放胰島素來(lái)降低血糖水平。此作用依賴于胰島中功能性的β細(xì)胞。
瑞格列奈通過(guò)與β細(xì)胞上的受體結(jié)合以關(guān)閉β細(xì)胞膜中ATP-依賴性鉀通道，使β細(xì)胞去極化，打開(kāi)鈣通道，使鈣的流入增加。此過(guò)程誘導(dǎo)β細(xì)胞分泌胰島素。
2型糖尿病患者口服瑞格列奈，餐后30分鐘內(nèi)出現(xiàn)促胰島素分泌反應(yīng)。這會(huì)引起進(jìn)餐過(guò)程中血糖的降低。血漿瑞格列奈水平下降迅速，服藥后4小時(shí)，2型糖尿病患者血漿中藥物濃度很低。研究表明，2型糖尿病患者服用瑞格列奈0.5—4mg，血糖濃度呈劑量依賴性降低。
臨床研究結(jié)果表明，瑞格列奈應(yīng)在餐前服用。通常應(yīng)在餐前15分鐘內(nèi)服用本品，用藥時(shí)間也可掌握在餐前0—30分鐘。
臨床前安全性數(shù)據(jù)
根據(jù)傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和致癌可能性試驗(yàn)，臨床前數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示對(duì)人體有特殊危害。
動(dòng)物研究中尚未發(fā)現(xiàn)瑞格列奈有致畸作用。在對(duì)妊娠后期和哺乳期大鼠進(jìn)行的高劑量給藥的研究中，觀察到胎兒及幼仔非致畸性肢體異常生長(zhǎng)。此外在試驗(yàn)動(dòng)物的乳汁中也檢測(cè)出瑞格列奈。因此建議懷孕期及哺乳期婦女禁用。

吸收
瑞格列奈通過(guò)胃腸道快速吸收，血漿藥物濃度迅速升高。服藥后1小時(shí)內(nèi)血漿藥物濃度達(dá)到峰值。隨后血漿藥物濃度迅速下降。瑞格列奈分別在餐前0，15，30分鐘和空腹時(shí)給藥后，其藥代動(dòng)力學(xué)均未發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的差異。瑞格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)特性：平均絕對(duì)生物利用度為63％(CV 11％)。臨床研究發(fā)現(xiàn)瑞格列奈的血藥濃度個(gè)體間差異較大(60％)。個(gè)體內(nèi)差異為低到中等水平(35％)，因此應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整瑞格列奈劑量，但個(gè)體間差異不影響藥物的有效性。
分布
瑞格列奈分布容積較低，為30L(與細(xì)胞內(nèi)液的分布一致)，有較高的人體血漿蛋白結(jié)合率(大于98％)。
清除
藥物濃度達(dá)到Cmax后，血漿藥物濃度迅速下降。血漿半衰期約為1小時(shí)。瑞格列奈在4—6小時(shí)內(nèi)從血中快速清除。瑞格列奈主要通過(guò)CYP2C8代謝，但也通過(guò)CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物未見(jiàn)有臨床意義的降血糖作用。瑞格列奈的代謝物主要通過(guò)膽汁排泄。糞便中的原形藥物少于2％，有少部分(大約8％)的藥物主要以代謝產(chǎn)物的形式自尿中排出。
腎功能不全患者
單次給藥與多次穩(wěn)態(tài)給藥
對(duì)有不同程度腎損傷的2型糖尿病患者進(jìn)行了瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)研究。腎功能正常及腎功能輕度至中度損傷患者的瑞格列奈AUC和Cmax相同(平均值分別為56.7ng/ml*小時(shí)和57.2ng/ml*小時(shí)；37.5ng/ml和37.7ng/ml)。嚴(yán)重腎功能減退的患者的平均AUC和Cmax值有一些增加(分別為98.0ng/ml*小時(shí)和50.7ng/ml)，但該研究表明瑞格列奈水平與肌酐清除率之間僅有微弱的聯(lián)系。
腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。
嚴(yán)重腎功能損傷或腎功能不全需進(jìn)行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
肝功能不全患者
一項(xiàng)在12名健康受試者及12名采用Child-Pugh分級(jí)和咖啡因清除率分級(jí)的慢性肝病(Chronic liver disease，CLD)患者中進(jìn)行的單劑量、開(kāi)放研究表明，與健康受試者相比，中度至重度肝功能不全患者的瑞格列奈總血藥濃度和游離瑞格列奈的血藥濃度較高，達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)(健康受試者的AUC為91.6ng/ml*小時(shí)，Cma×為46.7ng/ml；CLD患者的AUC為368.9ng/ml*小時(shí)，Cmax為105.4ng/ml)。AUC值與咖啡因清除率的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呓M中未發(fā)現(xiàn)血糖譜差異。
服用相同的常用劑量時(shí)，與肝功能正常的患者相比。肝損傷患者可能會(huì)暴露于較高濃度的瑞格列奈及代謝產(chǎn)物中。因此，瑞格列奈不應(yīng)當(dāng)在重度肝功能異常的患者中使用，肝功能損傷患者應(yīng)慎用本品。應(yīng)有較長(zhǎng)劑量調(diào)整間期，以充分評(píng)估對(duì)藥物的反應(yīng)。