普佑恒（普特利單抗注射液） 100mg(10ml)/瓶

本品須在有腫瘤治療經驗的醫(yī)生指導下用藥。
用于治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤時的患者選擇
在使用本品治療前，首先需要明確MSI-H/dMMR的狀態(tài)，應采用經過充分驗證的檢測方法確定存在MSI-H或dMMR方可使用本品治療。
本品推薦劑量為200mg，靜脈滴注，輸液時間為60min（±15min），每3周給藥一次（Q3W），直到疾病進展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。
用于治療黑色素瘤時的患者選擇
本品推薦劑量為3mg/kg，靜脈滴注60min（±15min），每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。
已觀察到非典型反應（例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小）；如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應用本品治療，直至證實疾病進展。
根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥或永久停藥的具體調整方案請見表1。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見注意事項。
表1本品推薦的治療調整方案
特殊人群
肝損傷
目前本品尚無針對中度或重度肝功能不全患者的研究數(shù)據，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
腎損傷
目前本品尚無針對中度或重度腎功能不全患者的研究數(shù)據，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
眼黑色素瘤
本品尚無針對眼黑色素瘤患者的研究數(shù)據，眼黑色素瘤患者不推薦使用。
兒童人群
本品在18歲以下兒童和青少年人群中應用的安全性和有效性尚不明確。無相關數(shù)據。
老年人群
本品目前在≥65歲的老年患者中應用數(shù)據有限，建議在醫(yī)生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。
給藥方法
本品為靜脈滴注，不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的配制指導如下：
溶液制備和輸液
?使用前需仔細檢查確認每瓶注射液包裝無破損。
?請勿搖動藥瓶，配藥前肉眼檢查藥品有無顆粒物及顏色變化。本品為幾乎無色至輕微黃色，輕微乳光至微乳光溶液。如觀察到可見顆粒物或顏色異常，應棄用該瓶。
?若采用3mg/kg給藥劑量，患者每周期給藥前需測量體重，體重保留小數(shù)點后一位，按測量體重計算給藥劑量。如后期給藥測量體重與首次給藥體重比波動范圍在土5％以內不必調整給藥劑量。
?在無菌條件下，用0.9％氯化鈉注射液稀釋至終濃度在1.0mg/ml-10mg/ml范圍內，上下輕輕顛倒混勻稀釋后的藥液。其中由于藥物灌裝存在誤差范圍，所以藥物需按照注射器抽取體積為準，抽取的藥物體積需計算在總體積內。
?根據藥物的給藥量調整輸液速度，確保輸注時間為60min（±15min）。
?當患者滴注結束時，需要使用適量的生理鹽水進行沖管。
?本產品不含防腐劑，從制備到給藥前在室溫保存時間不得超過4h，如不立即使用，配制后藥液可在2-8℃條件下保存不超過24h。
?輸注器選用帶有無菌、無防腐劑、低蛋白結合在線濾膜（孔徑大小0.2μm-5μm）。同一輸注器不可給予其他藥品。
?藥瓶中剩余的藥物不可再使用。

本說明書不良反應描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與普特利單抗相關的不良反應的發(fā)生率。由于臨床研究是在不同條件下進行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
安全性特征總結
普特利單抗的安全性數(shù)據來自于5項共計329例患者接受普特利單抗單藥治療的臨床研究，腫瘤類型包括：黑色素瘤（N=120）、結直腸癌（N=90）、肺癌（N=34）、胃癌（N=15）、膀胱癌（N=14）、子宮內膜癌（N=9）、乳腺癌（N=7）、食管癌（N=7）、卵巢癌（N=6）、肝癌（N=5）、肉瘤（N=4）、宮頸癌（N=3）、腎癌（N=2）、胰腺癌（N=2）、鼻咽癌（N=2）、膽管癌（N=1）、膽囊癌（N=1）、闌尾及盲腸區(qū)粘液腺癌（N=1）、胸腺癌（N=1）、胰腺神經內分泌癌（N=1）、縱膈神經內分泌腫瘤（N=1）、賁門神經內分泌腫瘤（N=1）、舌癌（N=1）、喉癌（N=1）。上述研究中193例接受了3mg/kg每3周一次的普特利單抗治療，各有6例、124例、6例分別接受1mg/kg、200mg、10mgkg每3周一次的普特利單抗治療，普特利單抗的中位治療持續(xù)時間為4.86個月（范圍：2.10-13.54個月），43.4％的患者接受普特利單抗治療≥6個月，26.7％的患者接受普特利單抗治療≥12個月。
接受普特利單抗治療的329例患者中所有級別的不良反應發(fā)生率為89.7％，下文以及表2所列的不良反應的發(fā)生率是所有已報告的基于研究者評估的藥物不良反應。最常見的普特利單抗不良反應是：貧血、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、甲狀腺功能檢查異常、高脂血癥、血膽紅素升高、體重降低、甲狀腺功能減退癥、白細胞減少癥、尿蛋白檢出、皮疹、血葡萄糖升高、總蛋白降低、咳痰、中性粒細胞減少癥、體重增加、乏力、發(fā)熱。單藥治療所報告的大多數(shù)不良反應的嚴重程度為1級或2級，最常見的23級不良反應是：貧血、高脂血癥、低鉀血癥、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、呼吸道感染、γ-谷氨酰轉移酶升高、呼吸困難、高血壓、脂肪酶升高。導致終止研究藥物的不良反應為10.3％。
不良反應匯總表
表2列出了普特利單抗在臨床研究單藥治療中觀察到的不良反應。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出這些反應。發(fā)生頻率定義如下：十分常見（≥1/10），常見（≥1/100至＜1/10），偶見（≥1/1，000至＜1/100），罕見（≥1/10，000至＜1/1，000），十分罕見（＜1/10，000）。在每個發(fā)生頻率分組內，不良反應按發(fā)生率從高到低依次排列。
表2用普特利單抗治療的患者的不良反應*
特定不良反應描述
本品的特定不良反應來自于上述的5項臨床研究共329例患者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關性不良反應數(shù)據。免疫相關性不良反應管理指南詳見注意事項。
免疫相關性肺炎
在接受本品治療的患者中，有8例（2.4％）患者發(fā)生免疫相關性肺炎，其中1級為3例（0.9％），2級為3例（0.9％），3級為2例（0.6％）。
至免疫相關性肺炎發(fā)生的中位時間為2.3個月（范圍：0.4-7.8月），中位持續(xù)時間為3.0個月（范圍：1.2-4.3月）。3例（0.9％）患者永久停藥，1例（0.3％）患者暫停用藥。8例患者中4例（50％）患者接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），中位起始劑量為50.0mg/天（范圍：50.0-100.0mg/天），中位給藥持續(xù)時間為1.7個月（范圍：1.3-2.1月）。8例患者中4例（50.0％）轉歸為緩解，至緩解的中位時間為1.6個月（范圍：1.2-2.9月）。
免發(fā)相關性腹輝或結腸炎
在接受本品治療的患者中，有5例（1.5％）患者發(fā)生免疫相關性腹瀉或結腸炎，其中2級為3例（0.9％），3級為2例（0.6％）。
至免疫相關性腹瀉或結腸炎發(fā)生的中位時間為4.2個月（范圍：2.2-22.5月），中位持續(xù)時間為1.1個月（范圍：0.3-3.0月）。2例（0.6％）患者暫停用藥。5例患者中2例（40％）患者接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），起始劑量分別為60.0mg/天和80.0mg/天，給藥持續(xù)時間分別為1.5個月和1.1個月。5例（100.0％）患者轉歸均為緩解，至緩解的中位時間為1.1個月（范圍：0.3-3.0月）。
免疫相關性肝炎
在接受本品治療的患者中，有3例（0.9％）患者發(fā)生免疫相關性肝炎，其中2級為1例（0.3％），3級為2例（0.6％）。
至免疫相關性肝炎發(fā)生的中位時間為2.1個月（范圍：0.7-5.1月），中位持續(xù)時間為0.4個月（范圍：0.3-1.6月）。2例（0.6％）患者永久停藥。3例患者中2例（66.7％）患者接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），起始劑量分別為87.5mg/天和100.0mg/天，給藥持續(xù)時間分別為未知和1.5個月。3例患者中2例（66.7％）轉歸為緩解，至緩解時間分別為0.3個月和1.6個月。
免疫相關性的外泌疾病
甲狀腺功能減退
在接受本品治療的患者中，有49例（14.9％）患者發(fā)生免疫相關性甲狀腺功能減退癥，其中1級為17例（5.2％），2級為32例（9.7％）。
至免疫相關性甲狀腺功能減退癥發(fā)生的中位時間為2.8個月（范圍：0.7-24.0月），中位持續(xù)時間為1.4個月（范圍：0.7-11.2月）。2例（0.6％）患者暫停用藥。49例患者中34例（69.4％）患者接受甲狀腺激素替代治療。49例患者中29例（59.2％）轉歸為緩解，至緩解的中位時間為1.4個月（范圍：0.7-9.9月）。
甲狀腺功能亢進
在接受本品治療的患者中，有22例（6.7％）患者發(fā)生免疫相關性甲狀腺功能亢進癥，其中1級為18例（5.5％），2級為4例（1.2％）。
至免疫相關性甲狀腺功能亢進癥發(fā)生的中位時間為0.7個月（范圍：0.4-15.6月），中位持續(xù)時間為0.8個月（范圍：0.6-2.8月）。22例患者中4例（18.2％）患者接受抗甲狀腺藥物治療。22例患者中21例（95.5％）轉歸為緩解，至緩解的中位時間為0.7個月（范圍：0.5-2.8月）。
其他甲狀腺疾病
在接受本品治療的患者中，有4例（1.2％）患者發(fā)生其他甲狀腺疾病，包括：1例為2級甲狀腺炎；2例為1級甲狀腺腫塊；1例為1級免疫相關性甲狀腺炎。
至其他甲狀腺疾病發(fā)生的中位時間為1.4個月（范圍；0.7-2.1月），中位持續(xù)時間為1.7個月。1例（0.3％）患者暫停用藥。4例患者中1例（25％）患者接受甲狀腺激素替代治療。4例患者中1例（25％）轉歸為緩解，至緩解時間為1.7個月。
垂體炎
在接受本品治療的患者中，有1例（0.3％）患者發(fā)生免疫相關性垂體炎，為1級。
至垂體炎發(fā)生的中位時間為5.1個月，中位持續(xù)時間為8.6個月。未接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。該患者轉歸為緩解，至緩解時間為8.6個月。
腎上腺皮質功能不全
在接受本品治療的患者中，有3例（0.9％）患者發(fā)生腎上腺皮質功能不全，其中1級為1例（0.3％），2級為1例（0.3％），3級為1例（0.3％）。
至腎上腺皮質功能不全發(fā)生的中位時間為7.2個月（范圍：1.9-8.8月），中位持續(xù)時間為1.2個月（范圍：1.1-1.4月）。1例（0.3％）患者永久停藥。3例患者均未接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。3例患者中2例（66.7％）轉歸為緩解，至緩解時間分別為1.1個月和1.4個月。
高血糖癥及I型糖尿病
在接受本品治療的患者中，有9例（2.7％）患者發(fā)生免疫相關性血葡萄糖升高，其中1級為4例（1.2％），2級為1例（0.3％），3級為3例（0.9％），4級為1例（0.3％）。
至免疫相關性血葡萄糖升高發(fā)生的中位時間為4.8個月（范圍：0.6-10.1月），中位持續(xù)時間為0.7個月（范圍：0.3-2.1月）。2例（0.6％）患者永久停藥，3例（0.9％）患者暫停用藥。9例患者中5例（55.6％）患者接受胰島素替代治療。9例患者中5例（55.6％）轉歸為緩解，至緩解的中位時間為0.7個月（范圍：0.3-2.1月）。
免疫相關性應膚不良反應
在接受本品治療的患者中，有57例（17.3％）患者發(fā)生免疫相關性皮膚不良反應，其中1級為42例（12.8％），2級為14例（4.3％），3級為1例（0.3％）。
至免疫相關性皮膚不良反應發(fā)生的中位時間為2.7個月（范圍：0.1-20.6月），中位持續(xù)時間為2.0個月（范圍：0.03-19.6月）。57例患者中1例（1.8％）患者暫停用藥。57例患者中未有接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）的患者。57例患者中34例（59.6％）轉歸為緩解，至緩解的中位時間為2.0個月（范圍：0.03-19.6月）。
免疫相關性心肌炎
在接受本品治療的患者中，有2例（0.6％）患者發(fā)生免疫相關性心肌炎，其中3級心肌炎為1例（0.3％），5級心肌壞死標志物增加為1例（0.3％）。
2例患者至免疫相關性心肌炎發(fā)生時間分別為0.2個月和1.1個月，其中1例患者持續(xù)時間為4.8個月。2例患者均為永久停藥。2例患者均接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），起始劑量分別為70mg/天和150mg/天，給藥時間分別為1.6個月和2.5個月。2例患者中1例（50.0％）轉歸為緩解，至緩解時間為4.8個月。
其他免疫相關性不良反應
在接受本品治療的患者中，有3例（0.9％）患者發(fā)生免疫相關性肌炎，其中2級為2例（0.6％），3級為1例（0.3％）。至免疫相關性肌炎發(fā)生的中位時間為1.4個月（范圍：1.1-4.6月），中位持續(xù)時間為3.4個月（范圍：2.0-4.8月）。3例患者中2例（66.7％）患者為永久停藥。3例患者均接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），中位起始劑量為70mg/天（范圍63.3-75.0mg/天），中位給藥持續(xù)時間為1.6個月（范圍0.4-2.0月）。3例（100.0％）患者轉歸均為緩解，中位至緩解時間為2.0個月（范圍：0.9-4.8月）。
接受本品治療的患者中，有3例（0.9％）患者發(fā)生免疫相關性關節(jié)炎，其中1級2例（0.6％），2級1例（0.3％）。至免疫相關性關節(jié)炎發(fā)生的中位時間為2.4個月（范圍0.3-4.1月），中位持續(xù)時間為4.6個月（范圍1.0-6.2月）。3例患者均未接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。3例（100.0％）患者轉歸均為緩解，中位至緩解時間為4.6個月（范圍1.0-6.2月）。
接受本品治療的患者中，有2例（0.6％）患者發(fā)生免疫相關性神經系統(tǒng)毒性，均為2級肌無力。至免疫相關性神經系統(tǒng)毒性的發(fā)生時間分別為6.5個月和7.8個月。其中1例患者的免疫相關性神經系統(tǒng)毒性持續(xù)時間為1.6個月。2例患者均未接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。其中1例（50.0％）患者轉歸為緩解，至緩解時間為1.6個月。
接受本品治療的患者中，有1例（0.3％）患者發(fā)生口腔黏膜炎，為2級。至發(fā)生時間為0.8個月，持續(xù)時間為3.4個月。未接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。該患者轉歸為緩解，至緩解時間為3.4個月。
接受本品治療的患者中，有1例（0.3％）患者發(fā)生葡萄膜炎，為3級。至發(fā)生時間為3.4月，持續(xù)時間為1.7個月。該患者永久停藥。該患者接受高劑量皮質類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），起始劑量為50mg/天。未緩解。
其他抗PD-1/PD-L1抗體報道的（≤1％）免疫相關性不良反應
血管與淋巴管類疾?。貉苎住⑷硌装Y反應綜合征；
心臟器官疾病：心包炎、心肌梗死；
眼器官疾病：伏格特-小柳-原田綜合征（Vogl-Koyanagi-Harada syndrome）、角膜炎、結膜炎、虹膜炎；
免疫系統(tǒng)疾病：實體器官移植排斥反應、肉狀瘤病、移植物抗宿主?。?br />各種肌肉骨骼及結締組織疾?。憾喟l(fā)性肌炎、橫紋肌溶解癥、運動功能障礙；
各類神經系統(tǒng)疾?。耗X炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經炎、格林巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome）、脫髓鞘、風濕性多肌痛癥、神經麻痹、自身免疫性神經病變（包括面部及外展神經麻痹）；
皮膚及皮下組織類疾病：史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJs）、中毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermal Necrolysis，TEN）、類天皰瘡、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎；
血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀?、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細胞增生性壞死性淋巴結炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis）、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥。
免疫原性
所有治療用蛋白類藥物均有可能發(fā)生免疫原性相關問題?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其它基礎疾病等多種因素的影響。因此應慎重比較不同產品的ADA發(fā)生率。
在286例接受普特利單抗單藥治療的患者中，采用電化學發(fā)光分析方法對患者血清進行了ADA的檢測，其中8例患者在治療期檢測出ADA陽性，陽性率為2.8％?；诂F(xiàn)有數(shù)據，尚不能判斷ADA產生對本品藥代動力學、安全性及有效性的影響。

免疫相關不良反應
接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關不良反應。免疫相關不良反應可發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關不良反應是可逆的，并且可通過中斷本品治療、給予皮質類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級以及某些特定的3級免疫相關性不良反應需暫停本品給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應需永久停止使用本品（參見用法用量）。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關不良反應，根據臨床指征，給予1-2mg/k/天潑尼松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質類固醇用藥的減量需經至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發(fā)。如果不良反應在皮質類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應增加非皮質類固醇類別的免疫抑制劑治療。
本品給藥后任何復發(fā)性3級免疫相關不良反應，末次給藥后12周內2級或3級免疫相關不良反應未改善到0-1級（除外內分泌疾病），以及末次給藥后12周內皮質類固醇未能降至≤10mg/天潑尼松等效劑量，須永久停藥。
免疫相關性肺炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關性肺炎的報告（參見不良反應）。對于免疫相關性肺炎，應密切監(jiān)測患者的癥狀（例如呼吸困難、缺氧等），體征及影像檢查（例如局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤等），并排除其他可能的病因。對于2級免疫相關性肺炎的患者，應暫停本品治療，出現(xiàn)3級或4級的須永久停止本品治療（參見用法用量）。
免發(fā)相關性腹瀉或結腸炎
接受本品治療的患者中有免疫相關性腹瀉或結腸炎的報告（參見不良反應）。應監(jiān)測患者是否有免疫相關性結腸炎相關癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關性病因。2級或3級免疫相關性腹瀉或結腸炎，應暫停本品治療，4級或復發(fā)性3級免疫相關性腹瀉或結腸炎應永久停藥（參見用法用量）。應考慮腸穿孔的潛在風險，必要時行影像學和/或內鏡檢查以確認。
免疫相關絲肝炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關性肝炎的報告（參見不良反應）。應定期（每個月）監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應的癥狀和體征，并排除感染及與基礎疾病相關的病因。如發(fā)生免疫相關性肝炎，應增加肝功能檢測頻率。3級免疫相關性肝炎，應暫停本品治療。4級免疫相關性肝炎，須永久停止本品治療（參見用法用量）。
免疫相關性內分泌疾病
甲狀腺功能紊亂
在接受本品治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎、甲狀腺腫塊、免疫相關性甲狀腺炎（參見不良反應），因此應密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應的臨床癥狀和體征。對于發(fā)生的≤3級甲狀腺功能減退，可以使用激素替代治療，無需中斷本品；如果發(fā)生4級甲狀腺功能減退，則應予以永久停藥。對于發(fā)生的≥3級的甲狀腺功能亢進，應暫停本品治療并予以對癥處理，直至恢復至<1級甲狀腺功能亢進；如果發(fā)生4級甲狀腺功能亢進，則應予以永久停藥。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療；當甲狀腺功能紊亂癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復，可根據臨床需要在皮質類固醇劑量降低后繼續(xù)使用本品治療。應監(jiān)測甲狀腺功能和激素水平，以確保恰當?shù)募に靥娲委煟▍⒁娪梅ㄓ昧浚?br />垂體炎
在接受本品治療的患者中有垂體炎的報告（參見不良反應）。應密切監(jiān)測垂體炎患者的癥狀和體征（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全），并排除其他病因。對于癥狀性2級或3級垂體炎，應暫停給藥并根據臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質類固醇治療。對于4級垂體炎，必須永久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和皮質激素水平，確保恰當?shù)钠べ|類固醇替代治療（參見用法用量）。
腎上腺功能不全
在接受本品治療的患者中有腎上腺功能不全的報告（參見不良反應）。應密切監(jiān)測患者腎上腺皮質功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級或3級腎上腺功能不全，應暫停本品治療，并根據臨床需要給予生理性皮質類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3級或4級腎上腺功能不全須永久停用本品。應繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，確保恰當?shù)钠べ|類固醇替代治療（參見用法用量）。
高血糖癥及Ⅰ型糖尿病
在接受本品治療的患者中有高血糖癥和Ⅰ型糖尿病的報告（參見不良反應）。應密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關的臨床癥狀和體征。根據臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的應暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于3級高血糖癥患者應暫停本品治療，4級高血糖癥患者須永久停止本品治療（參見用法用量）。
免疫相關性應膚不良反應
在接受本品治療的患者中有免疫相關性皮膚不良反應報告（參見不良反應）。發(fā)生3級皮疹時應暫停本品治療，并對癥治療或進行局部皮質類固醇治療。發(fā)生4級皮疹、確診SJS或TEN時須永久停止本品治療（參見用法用量）。
免疫相關性心肌炎
接受本品治療的患者中有免疫相關性心肌炎報告（參見不良反應》。接受本品治療期間，應對免疫相關性心肌炎的臨床體征和癥狀進行監(jiān)測，尤其是對于疑似免疫相關性心肌炎的患者，應進行充分的評估并排除其它可能病因，進行心肌酶譜等相關檢查。發(fā)生2級免疫相關性心肌炎時，應暫停本品治療，并給予皮質類固醇治療。免疫相關性心肌炎恢復至0-1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級或4級免疫相關性心肌炎的患者應永久停藥，并給予皮質類固醇治療，同時密切監(jiān)測心肌酶譜、心功能等（參見用法用量）。
其他免疫相關性不良反應
在不同劑量和腫瘤類型的本品臨床試驗中，還有小于1％的患者報告了肌炎、關節(jié)炎、口腔黏膜炎、葡萄膜炎等其他免疫相關不良反應（參見不良反應）。其他抗PD-1/PD-L1抗體也報告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關不良反應（參見不良反應）。
對于其他疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因并排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，首次發(fā)生2級或3級免疫相關性不良反應，應暫停本品治療。對于任何復發(fā)性3級免疫相關性不良反應（除外內分泌疾?。┖腿魏?級免疫相關性不良反應，須永久停止本品治療，根據臨床指征，給予皮質類固醇治療（參見用法用量）。
輸液反應
在接受本品治療的患者中有輸液反應的報告。用藥后需密切觀察臨床癥狀和體征，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、瘙癢、蕁麻疹等。本品未報道過發(fā)生3級或以上的輸液反應，但應在輸液期間對患者進行密切監(jiān)測，以應對可能發(fā)生的罕見危及生命的反應。出現(xiàn)2級輸液反應時，應降低滴速或暫停給藥，當癥狀緩解后可考慮恢復用藥并密切觀察。如果出現(xiàn)3級或4級輸液反應，必須停止輸液并永久停止本品治療，并給予適當?shù)乃幬镏委煟▍⒁娪梅ㄓ昧浚?br />對駕駛和操作機器能力的影響
本品可能出現(xiàn)疲勞、乏力等不良反應（參見不良反應），因此建議患者在駕駛或操作機器期間慎用本品，直至確定本品不會對其產生不良影響。
配伍藥忌
本品尚未與其他醫(yī)藥產品進行配伍性研究，因此本品不得與其他醫(yī)藥產品混合，也不應與其它醫(yī)藥產品經相通的靜脈通道合并滴注。

妊娠期
尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見藥理毒理）。已知IgG會穿過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否會經人乳分泌。以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5個月內停止哺乳。
避孕
育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次本品給藥后至少3個月內應采用有效避孕措施。
生育力
尚未進行本品對兩性生育力的研究，因此本品對男性和女性生育力的影響不詳。

作用機制
普特利單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。MSI-H/dMMR腫瘤微環(huán)境存在免疫檢測點配體的高表達，包括PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和IDO，已被臨床證實可作為PD-1抑制劑預測晚期實體瘤免疫治療療效的生物標志物。
藥效學
尚未確立本品藥效動力學。
藥代動力學
一項I期研究評估了30例中國晚期惡性實體瘤患者使用4個不同劑量普特利單抗（1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、200mg/次，每3周一次給藥）的藥代動力學。結果顯示第1周期給予本品后，在1-10mg/kg的劑量范圍內體內暴露（Cmax、AUC0-t）隨劑量增加而增加，Cmax與AUC0-t；增加比例與劑量增加比例大致相當。每3周給藥一次，給藥6次后，基本達到穩(wěn)態(tài)濃度。
吸收
本品采用靜脈滴注給藥方式，第6次給藥后，各劑量組（1mg/kg、3mgkg、10mgkg、200mg/次，每3周1次給藥）普特利單抗的Tmax中位值范圍為2.82-3.10小時。
分布
晚期實體瘤患者（n=10）給藥200mg后普特利單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）均值（士SD）為7.78±3.42L。
代謝
普特利單抗通過非特異性途徑分解，代謝與其消除無關。
清除
晚期實體瘤患者（n=10）單次給藥200mg后普特利單抗的清除率（CL）均值（士SD）為9.35±3.11mL/h，半衰期均值（±SD）為21.76±13.96天。連續(xù)給藥6周期后，普特利單抗的清除率（CLss）均值（±SD）為6.42±0.95mL/h，半衰期均值（士SD）為38.16±22.58天。
特殊人群藥代動力學
兒童與青少年
本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗數(shù)據。
腎損害
本品尚無腎功能損害患者的臨床試驗數(shù)據。
肝損害
本品尚無肝功能損害患者的臨床試驗數(shù)據。
遺傳藥理學
尚未確立本品遺傳藥理學。

MSI-H/dMMR 晚期實體瘤
HX008-II-02隊列2研究是一項在既往接受一線及以上系統(tǒng)治療失敗的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）晚期實體瘤患者中開展的單臂、開放、多中心的Ⅱ期臨床試驗，用以評估普特利單抗單藥的安全性和有效性。
患者接受本品200mg，靜脈滴注，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。從首次給藥后9周（±7天）后通過影像學進行首次療效評估，然后第1年以每6周（7天）一次，此后按每12周（±7天）一次的頻率進行。本研究的主要有效性研究終點是獨立影像學數(shù)據委員會（IRC）根據RECIST1.1評估的客觀緩解率（ORR）。次要有效性研究終點包括：持續(xù)緩解時間（DOR）和無進展生存時間（PFS）（根據RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC評估）、ORR（IRC根據iRECIST評估，研究者根據RECIST1.1或者iRECIST評估）、DCR（根據RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC評估）和總生存期（OS）。
本研究入組100例中國患者，其中既往氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療失敗的MSI-H晚期結直腸癌和既往至少一線治療失敗的dMMR/MSI-H非結直腸癌實體瘤患者共51例。在這51例患者中，中位年齡51歲（范圍：20-72歲），其中男性占49.0％，ECOG評分0，1分別占15.7％，84.3％，Ⅲ期和IV期患者分別為3.9％和96.1％。本研究通過中心實驗室對MSI-H/dMMR狀態(tài)進行檢查：PCR方法檢測到5個單核苷酸重復標志物NR-21、NR-24、BAT-25、BAT-26、MONO-27中有≥2個發(fā)生改變，則判定為MSI-H；免疫組化方法檢測到4個錯配修復蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6中21個表達缺失，則判定為dMMR。
截止到2021年12月04日，51例患者中位隨訪時間為23.5個月（范圍：0.3-37.4個月）。本研究的關鍵有效性結果總結見表3和表4。
表3 HX008-II-02的隊列2研究關鍵有效性結果
本品為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。
黑色素瘤
HX008-II-MM-01研究是一項在既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤患者中開展的單臂、開放、多中心的Ⅱ期臨床研究，用以評估普特利單抗單藥的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；曾接受抗PD-1、PD-L1、CTLA-4單抗治療的患者；患有活動性、或有病史且有可能復發(fā)的自身免疫性疾病的患者或高風險的患者；既往有明確的神經或精神障礙史等的患者。
患者接受本品3mg/kg，靜脈滴注，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。從第1次治療開始，前9個治療周期中每3個治療周期評估一次，然后每4個治療周期評估一次，連續(xù)給藥2年、治療期結束后仍未進展的患者每4個治療周期評估一次，患者通過影像學檢查進行腫瘤療效評價。
本研究入組119例中國患者，119例納入全分析集（FAS），中位年齡59歲（范圍：23-74歲），265歲的患者占22.7％，男性占42.9％，ECOG評分0，1分別占42.9％，57.1％，Ⅲ期和IV期患者分別為22.7％和72.9％，所有患者既往均接受全身系統(tǒng)性治療，其中36.1％的患者既往接受過≥2線的系統(tǒng)性治療，7.6％的患者既往接受過≥3線的系統(tǒng)性治療。10.9％的患者報告有BRAF突變，47.3％的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型（肢端）52.1％，皮膚型（非肢端）18.5％，黏膜型19.3％，原發(fā)灶不明10.1％，未入組眼黑色素瘤。
本研究的主要有效性研究終點是獨立影像學IRC根據RECIST1.1評估的ORR。次要有效性研究終點包括：DOR和PFS（根據RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC評估）、ORR（IRC根據iRECIST評估，研究者根據RECIST1.1或者iRECIST評估）和OS。
119例患者中位隨訪時間為19.3個月（范圍：1.0-31.3個月），最后1例受試者完成治療后至少隨訪12個月。本研究的關鍵有效性結果總結見表5。
表5 HX008-Ⅱ-MM-01研究關鍵有效性結果
亞組人群分析
按照臨床病例亞型分析：
IRC根據RECIST1.1評估的經確認的ORR分別為：皮膚型（非肢端）為36.4％（8/22，95％CI：17.2％-59.3％）；皮膚型（肢端）為16.1％（10/62，95％CI：8.0％-27.7％）；黏膜型為8.7％（2/23，959％Cl：1.1％-28.0％）；原發(fā)灶不明型為33.3％（4/12，95％CI：9.9％-65.1％）。
按照BRAF突變分析：
47例患者為BRAF野生型，ORR為17.0％（8/47，959％C1：7.6％，30.8％）；13例患者為BRAF突變型，ORR為38.5％（5/13，95％Cl：13.9％，68.4％）。
本品為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。