歐必達(dá)（阿普米司特片） 10mg*4片*1板

在說明書的其他部分描述了下列不良反應(yīng): ●腹瀉、惡心和嘔吐，參見(注意事項(xiàng)) ●抑郁，參見(注意事項(xiàng)) ●體重下降，參見(注意事項(xiàng)) ●藥物相互作用，參見(注意事項(xiàng)) 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在多種不同條件下進(jìn)行的，因此某藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其他藥物臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行比較，并且存在未能反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率的可能。 銀屑病臨床試驗(yàn) 在3 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，評(píng)估了阿普米司特在1426例患有中度至重度斑塊狀銀屑病，并符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的成人受試者中的安全性。受試者隨機(jī)接受本品30mg每日兩次或安慰劑每日兩次。在前5天內(nèi)進(jìn)行劑量滴定，參見(用法用量)。受試者的年齡范圍在18歲至83歲之間，總體中位年齡為46歲。 腹瀉、惡心和上呼吸道感染是最常報(bào)告的不良反應(yīng)。導(dǎo)致受試者中止阿普米司特的最常見不良反應(yīng)為惡心(1.6％)、腹瀉(1.0％)和頭痛(0.8％)。因任何不良反應(yīng)而中止治療的銀屑病受試者比例在接受本品30mg每日兩次的受試者中為6.1％，在接受安慰劑治療的受試者中為4.1％。 在中止本品治療后，0.3％(4/1184)重度的受試者發(fā)生了銀屑病重度惡化(反跳)。 在包括擴(kuò)展期研究在內(nèi)的臨床研究中，接受本品治療的患者還報(bào)告了其他不良反應(yīng): 免疫系統(tǒng)疾病:超敏反應(yīng) 檢查:體重下降 胃腸系統(tǒng)疾病:胃食管反流病 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病:咳嗽 疾病皮膚及皮下組織疾病:皮疹 在一項(xiàng)II期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究(STYLE,NCT03123471)中， 在中度至重度頭皮銀屑病成人患者中對(duì)阿普米司特進(jìn)行了評(píng)估，參見(臨床試驗(yàn))。共有302例受試者隨機(jī)接受阿普米司特30mg每日兩次或安慰劑每日兩次治療。在阿普米司特組中最常報(bào)告且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)為:腹瀉(31％vs 11％)、惡心(22％vs 6％)、頭痛(12％vs5％)和嘔吐(6％vs2％) 。在為期16周的安慰劑對(duì)照階段，阿普米司特30mg每日兩次治療組和安慰劑組中因任何不良反應(yīng)而中止治療的受試者比例分別為6％和3％。阿普米司特組和安慰劑組導(dǎo)致中止治療的胃腸道不良反應(yīng)為腹瀉(3％vs 0％)、惡心(1.5％vs1％)和嘔吐(1.5％vs0％)。

腹瀉、惡心和嘔吐 上市后報(bào)告了與阿普米司特使用相關(guān)的重度腹瀉、惡心和嘔吐。大多數(shù)事件發(fā) 生在治療的最初幾周內(nèi)。部分患者需接受住院治療。65歲或以上的患者以及服用 可導(dǎo)致血容量減少或低血壓藥物的患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更 高。應(yīng)對(duì)更易發(fā)生腹瀉或嘔吐并發(fā)癥的患者進(jìn)行監(jiān)測。減少劑量或停用阿普米司特 后，患者通?？煽焖俸棉D(zhuǎn)。如患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐，請(qǐng)考慮減少本品劑 量或暫時(shí)停藥。 抑郁 阿普米司特治療與抑郁不良反應(yīng)增加有關(guān)。在有抑郁和/或自殺想法或行為病 史的患者使用本品之前，建議醫(yī)師仔細(xì)權(quán)衡此類患者接受阿普米司特治療的風(fēng)險(xiǎn)和 獲益。告知患者、其護(hù)理者和家人需要警惕抑郁、自殺想法的出現(xiàn)或惡化或其他情 緒變化，如發(fā)生這種變化，需聯(lián)系其醫(yī)療保健人員。醫(yī)師應(yīng)在發(fā)生這些情況時(shí)仔細(xì) 評(píng)估繼續(xù)本品治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。 在3項(xiàng)對(duì)照臨床研究0至16周安慰劑對(duì)照階段中，1.3％(12/920)接受阿普 米司特治療的受試者報(bào)告了抑郁，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.4％ (2/506)。在臨床試驗(yàn)期間，0.1％(1/1308)接受阿普米司特治療的受試者因抑 郁而中止治療，在接受安慰劑治療的受試者中無人發(fā)生(0/506)。0.1％ (1/1308)暴露于阿普米司特的受試者報(bào)告了嚴(yán)重抑郁，在接受安慰劑治療的受試 者中未有報(bào)告(0/506)。觀察到0.1％(1/1308)的受試者在接受阿普米司特時(shí)有 過自殺行為，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.2％(1/506)。在臨床試驗(yàn) 中，接受阿普米司特治療的受試者中有1例企圖自殺，而接受安慰劑治療的受試者 中有1例自殺。 體重下降 在銀屑病研究的對(duì)照階段，有12％(96/784)接受阿普米司特治療的受試者體重下降5％-10％，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為5％(19/382)。2％(16/784)接受阿普米司特30mg每日兩次治療的受試者體重下降≥10％，接受安慰劑治療的受試者中該比例為1％(3/382)。 接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測體重。如發(fā)生無法解釋的或具有臨床意義的體重下降，應(yīng)對(duì)體重下降進(jìn)行評(píng)估，并應(yīng)考慮中止本品，參見[不良反應(yīng)]。 藥物相互作用 聯(lián)合使用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑利福平可導(dǎo)致本品的全身暴露濃度降低，從而可導(dǎo)致本品的療效喪失。因此，不建議細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑(例如利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉)與本品聯(lián)合使用，參見[藥物相互作用]和[藥理毒理]。 對(duì)駕駛車輛和操作機(jī)器能力的影響 尚未研究本品對(duì)駕駛車輛和操作機(jī)器能力的影響。

妊娠期用藥 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 已有的藥物警戒數(shù)據(jù)中妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)尚未明確重大出生缺陷、流產(chǎn) 或母體或胎兒不良結(jié)局與本品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，但這些數(shù)據(jù)極其有限?；趧?dòng)物生殖研究 的結(jié)果，本品可增加妊娠終止的風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在妊娠食蟹 猴器官形成期間給予阿普米司特，暴露劑量為人最大推薦劑量(MRHD)的2.1倍 時(shí)，流產(chǎn)/胚胎-胎仔死亡呈劑量相關(guān)性增加;暴露劑量為MRHD的1.4倍時(shí)，無不良 作用。在器官形成期間進(jìn)行妊娠小鼠的給藥，暴露劑量高達(dá)MRHD的4.0倍時(shí)也未 發(fā)生阿普米司特誘導(dǎo)的畸形(參見“數(shù)據(jù)”章節(jié))。應(yīng)告知妊娠女性關(guān)于妊娠終止 的潛在風(fēng)險(xiǎn)?？紤]對(duì)有生育能力的女性實(shí)行計(jì)劃和預(yù)防妊娠。 尚不清楚適應(yīng)癥人群的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)估背景風(fēng)險(xiǎn)。所有妊娠都存在 發(fā)生出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國普通人群臨床確診的 妊娠中，重大出生缺陷和流產(chǎn)的估算背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2-4％和15-20％。 數(shù)據(jù) 動(dòng)物數(shù)據(jù) 在一項(xiàng)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期(妊娠第20-50 天)給予阿普米司特20、50、200或1000mg/kg/日，≥50mg/kg/日(按AUC計(jì)，約 為MRHD的2.1倍)可見劑量相關(guān)的自發(fā)性流產(chǎn)增加，大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在早期妊娠 的第3-4周給藥時(shí):20mg/kg/日(按AUC計(jì)，約為MRHD的1.4倍)，未見流產(chǎn)。在 第100天檢查時(shí)，≥20 mg/kg/日劑量下未見致畸性證據(jù)，但未檢查流產(chǎn)的胎仔。 在一項(xiàng)小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，母鼠于器官發(fā)生期(妊娠第6-15天) 給予阿普米司特250、500或750mg/kg/日。在一項(xiàng)小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性 試驗(yàn)中，于合籠前15天開始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40或 80 mg/kg/日。兩項(xiàng)試驗(yàn)中均未見阿普米司特相關(guān)的致畸性結(jié)果;但在≥20 mg/kg/日 (全身暴露量約為MRHD的2.3倍)劑量下，可見著床后丟失率增加，胎仔可見骨 骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全:在10mg/kg/日劑量下(約為 MRHD的1.3倍)，未見影響。 在小鼠和猴中，阿普米司特可透過胎盤分布到胚胎中。 在一項(xiàng)小鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天(第21 天斷奶)給予阿普米司特10、80或300 mg/kg/日?！?0 mg/kg/日(按AUC計(jì)，約為 MRHD的4.0倍)可見難產(chǎn)、子代存活率下降、平均窩重降低;10mg/kg/日 (MRHD的1.3倍)未見不良反應(yīng);劑量高達(dá)300mg/kg/日(按AUC計(jì)，約為MRHD 的7.5倍)，子代的身體發(fā)育、自主活動(dòng)、學(xué)習(xí)能力、免疫力或者生育力均未見功 能損害證據(jù)。 哺乳期用藥 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 尚無關(guān)于人類乳汁中是否會(huì)出現(xiàn)阿普米司特以及阿普米司特對(duì)哺乳嬰兒的影響 或?qū)θ橹捎绊懙臄?shù)據(jù)。但是，在哺乳期小鼠的乳汁中檢測到了阿普米司特。當(dāng) 某種藥物存在于動(dòng)物乳汁時(shí)，其可能也存在于人類乳汁中。應(yīng)同時(shí)考量哺乳對(duì)發(fā)育 和健康的獲益、孕婦對(duì)本品的臨床需求以及本品或孕婦基礎(chǔ)狀況對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的 任何潛在不良影響。 數(shù)據(jù) 在小鼠中，在產(chǎn)后第13天時(shí)進(jìn)行母體動(dòng)物的單次口服10mg/kg后，乳汁中的阿 普米司特濃度約為同時(shí)采集的血樣的1.5倍。

阿普米司特是一種口服小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，對(duì)環(huán)磷酸
腺苷(CAMP)有特異性。PDE4的抑制作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加。阿普米司特在銀屑病關(guān)節(jié)類和銀屑病患者中發(fā)揮其治療作用的具體機(jī)理尚未明確。
毒理研究
遺傳毒性 阿普米司特 Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微 核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性 在一項(xiàng)雄性小鼠生育力研究中，經(jīng)口給予阿普米司特高達(dá)50mg/kg/日(按AUC 計(jì)，約為人體最大推薦劑量[MRHD]的3倍])，未見對(duì)雄性生育力的影響。 在一項(xiàng)雌性小鼠生育力研究中，經(jīng)口給予阿普米司特10、20、40 或者80 mg/kg/日，≥20mg/kg/日(MRHD的1.8倍)劑量下，小鼠發(fā)情周期延長，進(jìn)而導(dǎo)致交配期延長?！?0 mg/kg/日劑量組妊娠小鼠可見早期胚胎著床后丟失率增加，在10mg/kg/日(約為MRHD的1.0倍)劑量下，未見阿普米司特的影響。 在一項(xiàng)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期(妊娠第20-50天)給予阿普米司特20、50、200 或1000mg/kg/日，≥50 mg/kg/日(按 AUC 計(jì)，約為MRHD的2.1倍)可見劑量相關(guān)的自發(fā)性流產(chǎn)增加，大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在早期妊娠的第3-4周給藥時(shí):20mg/kg/日(按AUC 計(jì)，約為MRHD的1.4倍)，未見流產(chǎn)。在第100天檢查時(shí)，≥20 mg/kg/日劑量下未見致畸性證據(jù)，但未檢查流產(chǎn)的胎仔。 在一項(xiàng)小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，母鼠于器官發(fā)生期(妊娠第6-15天) 給予阿普米司特250、500或750mg/kg/日。在一項(xiàng)小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒 性試驗(yàn)中，于合籠前15天開始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40 或80mg/kg/日。兩項(xiàng)試驗(yàn)中均未見阿普米司特相關(guān)的致畸性結(jié)果;但在≥20 mg/kg/ 日(全身暴露量約為MRHD的2.3倍)劑量下，可見著床后丟失率增加，胎仔可 見骨骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全;在10mg/kg/日劑量下 (約為MRHD 的1.3倍)，未見影響。 在小鼠和猴中，阿普米司特可透過胎盤分布到胚胎中。 在一項(xiàng)小鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天(第 21天斷奶)給予阿普米司特10、80或300 mg/kg/日。≥80 mg/kg/日(按 AUC計(jì)， 約為MRHD 的 4.0倍)可見難產(chǎn)、子代存活率下降、平均窩重降低:10mg/kg/日 (MRHD的1.3 倍)未見不良反應(yīng);劑量高達(dá)300mg/kg/日(按AUC 計(jì)，約為 MRHD的7.5倍)，子代的身體發(fā)育、自主活動(dòng)、學(xué)習(xí)能力、免疫力或者生育力均 未見功能損害證據(jù)。 致癌性 在小鼠和大鼠中開展了長期試驗(yàn)以評(píng)估其潛在致癌性。小鼠經(jīng)口給予阿普米司 特高達(dá)1000mg/kg/日(按 AUC 計(jì)，為人體最大推薦劑量[MRHD]8.8 倍)，雄性和 雌性大鼠分別經(jīng)口給予阿普米司特高達(dá)20和3mg/kg/日(分別約為MRHD 的0.08 和1.1倍)，均未見阿普米司特的致癌性證據(jù)。

口服阿普米司特吸收的絕對(duì)生物利用度約為73％，在約2.5小時(shí)的中位時(shí)間 (tmax) 出現(xiàn)峰濃度(Cmax)。食物不影響阿普米司特的吸收。 分布 吸收 阿普米司特的人血漿蛋白結(jié)合率約為68％。平均表觀分布容積(Vd)為87 代謝 口服給藥后，阿普米司特(45％)為體內(nèi)循環(huán)主要成份，其次為非活性代謝物 M12(39％)，一種O-去甲基化阿普米司特的葡糖苷酸結(jié)合物?？稍谌梭w內(nèi)廣泛代 謝，在血漿、尿液和糞便中已發(fā)現(xiàn)多達(dá)23種代謝產(chǎn)物。阿普米司特通過細(xì)胞色素 (CYP)氧化代謝、隨后通過葡糖苷酸化和非CYP介導(dǎo)的水解作用進(jìn)行代謝。在 體外，阿普米司特的CYP代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，CYP1A2和CYP2A6的作用 較小。 清除 在健康受試者中，阿普米司特的血漿清除率約為10L/hr，末端相消除半衰期 約為6-9小時(shí)。放射性標(biāo)記的阿普米司特經(jīng)口給藥后，分別從尿液和糞便中回收了 約58％和 39％的放射性，其中以阿普米司特形式存在的放射性劑量在尿液和糞便 中分別占約 3％和 7％。 特殊人群 肝功能不全:中度或重度肝功能不全不影響阿普米司特的藥代動(dòng)力學(xué)。 腎功能不全:輕度或中度腎功能不全不影響阿普米司特的藥代動(dòng)力學(xué)。在8例 重度腎功能不全受試者中進(jìn)行30mg阿普米司特單次給藥后，阿普米司特的 AUC 和Cmax分別增加了約88％和 42％，參見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]。 年齡:在年輕成人和老年健康受試者中研究了30mg阿普米司特的單次口服給 藥。老年受試者(65 至85歲)的阿普米司特AUC暴露量比年輕受試者(18至55 歲)高約 13％，且Cmx高約6％，參見[藥代動(dòng)力學(xué)]。 性別:在健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，女性的暴露量比男性高約31％, Cmax高約 8％。 人種和種族:中國和日本健康男性受試者中的阿普米司特藥代動(dòng)力學(xué)與高加索 健康男性受試者相似。此外，西班牙裔高加索人、非西班牙裔高加索人和非洲裔美 國人之間的阿普米司特暴露量也相似。 藥物相互作用 體外數(shù)據(jù):阿普米司特不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4酶的抑制劑，也不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4酶的誘導(dǎo)劑。阿普米司特是 一種P糖蛋白(P-gp)的底物，但不是抑制劑，也不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (OAT)1和 OAT3、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT)2、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (OATP)1B1 和OATP1B3或乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物或抑制劑。 還進(jìn)行了阿普米司特與CYP3A4底物(含炔雌醇和諾孕酯的口服避孕藥)、 CYP3A 和P-gp抑制劑(酮康唑)、CYP450誘導(dǎo)劑(利福平)以及在該患者人群 中經(jīng)常合用的藥物(甲氨蝶呤)的相互作用研究。 口服阿普米司特30mg與口服避孕藥、酮康唑或甲氨蝶呤聯(lián)合用藥時(shí)，未觀察 到明顯的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。CYP450誘導(dǎo)劑利福平(600mg每日一次，連服 15天)與30mg單次口服劑量阿普米司特的聯(lián)合用藥導(dǎo)致阿普米司特的 AUC 和 Cmax 分別降低 72％和 43％，參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]。