息寧（卡左雙多巴緩釋片） 50mg/200mg*30片

主要成份為卡比多巴50毫克和左旋多巴200毫克。
化學(xué)名稱：
卡比多巴：(-)-左旋-α-肼基吧-α-甲基-β-3，4-二羥基苯丙酸一水合物
左旋多巴：(-)-左旋-α-氨基-β-3，4-二羥基苯丙酸
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：
卡比多巴：C10H14N2O4·H2O
左旋多巴：C9H11NO4
分子量：
卡比多巴：244.3
左旋多巴：197.2

本品中卡比多巴與左旋多巴的比例為1:4。本品50毫克/200毫克每片含50毫克卡比多巴和200毫克左旋多巴。本品25毫克/100毫克為半量劑型，每片含25毫克卡比多巴和100毫克左旋多巴。本品的日劑量須謹(jǐn)慎調(diào)整確定。調(diào)整劑量期間應(yīng)對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，尤其要注意惡心或異常的不自主運動包括：運動障礙、舞蹈病和肌張力失常的出現(xiàn)或加重。
本品50毫克/200毫克可整片或半片服用，本品25毫克/100毫克只可整片服用。此服法可維持藥片控釋釋放特性，不能咀嚼和碾碎藥片。服用本品時，除左旋多巴外還可繼續(xù)服用的其它標(biāo)準(zhǔn)抗帕金森氏病藥物，但需調(diào)整劑量。
因卡比多巴能夠防止由吡多辛引起的左旋多巴作用的逆轉(zhuǎn)，因此，本品可用于接受吡多辛補(bǔ)充治療的患者。
起始劑量
末接受過左旋多巴治療的患者：
本品25毫克/100毫克是特別為從未接受過左旋多巴治療的早期患者而設(shè)計的，也可用來輔助服用本品50毫克/200毫克的患者進(jìn)行劑量調(diào)整。本品25毫克/100毫克的推薦起始劑量為每天2次，每次1片。對需要較多左旋多巴的患者，本品25毫克/100毫克每天1-4片，分兩次服用，一般耐受良好。
本品50毫克/200毫克在適當(dāng)時亦可作起始治療使用。本品50毫克/200毫克的推薦起始劑量為每天2至3次，每次1片。左旋多巴的起始劑量每天不可高于600毫克或服藥間隔時間不短于6小時。
正在使用傳統(tǒng)左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑治療的患者
本品50毫克/200毫克的劑量應(yīng)先調(diào)整到使左旋多巴的每天供給量比原先多約10％，盡管根據(jù)臨床療效，左旋多巴的劑量可能需要增加30％。(見用法用量，劑量調(diào)整)。白天本品50毫克/200毫克的服藥間隔應(yīng)為4至8小時。(見臨床藥理學(xué)，藥代動力學(xué))。
本品50毫克/200毫克替代傳統(tǒng)左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑的服藥指南見下表：
由傳統(tǒng)左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑到本品50毫克/200毫克的換藥指南
*起始劑量-劑量范圍沒有列于表中的見用法用量
當(dāng)劑量調(diào)整所需的梯度為100毫克時，可以服用本品25毫克/100毫克，同時該規(guī)格也可替代半片本品50毫克/200毫克使用。
正單用左旋多巴治療的患者
開始服用本品50毫克/200毫克前，必須已停用左旋多巴8小時或以上，輕至中度疾病患者，本品50毫克/200毫克的推薦起始劑量是每日2或3次，每次1片。
劑量調(diào)整
開始治療時，可根據(jù)治療效果調(diào)整劑量和服藥間隔。大多數(shù)病人的適宜劑量本品50毫克/200毫克每日12-8片，分?jǐn)?shù)次服用，白天服藥間隔為4至12小時。也有過使用較大劑量(多達(dá)12片)和縮短服藥間隔(少于4小時)的情況，但通常不建議使用。
當(dāng)本品50毫克/200毫克的服藥間隔小于4小時或分次服藥劑量不等時，建議每天的最后一劑給予較小的劑量。某些患者早晨服用第一劑本品后的起效時間比普通片常要延遲一小時。
建議每次劑量調(diào)整之間的間隔時間不少于3天。
維持量
由于帕金森氏病是進(jìn)行性的，建議定期作臨床評估并按需調(diào)整本品的服藥方案。
加用其它抗帕金森氏病的藥物
抗膽堿能制劑，多巴胺激動劑和金剛烷胺可與本品同時服用。當(dāng)合并使用這些藥物用于強(qiáng)化本品治療方案時，本品需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
對部分病情進(jìn)展的患者，如需要在白天較短的時間內(nèi)增加左旋多巴的量，卡左雙多巴片10毫克/100毫克或25毫克/100毫克(半片或一半)可加入卡左雙多巴控釋片的服藥方案中。
中止治療
如果需要突然減少或中斷服用本品，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者，特別對正在服用抗精神病藥物的患者(見注意事項)。
如果患者需要進(jìn)行全身麻醉，只要允許患者口服藥物，就可繼續(xù)使用本品。若暫時中斷了治療，患者一旦能夠口服藥物，應(yīng)立即給予常用劑量。

在中至重度運動失調(diào)患者的臨床對照試驗中，本品未產(chǎn)生控釋制劑特有的不良反應(yīng)。
最常見的不良反應(yīng)是運動障礙(一種異常的不自主運動)。由于“開”時間(有時伴隨運動障礙)取代了“關(guān)”時間(本品可減少該時間)，使用本品運動障礙發(fā)生率稍高于普通片。
其它較常見的不良反應(yīng)(2％以上)有：惡心、幻覺、精神錯亂、頭暈、舞蹈病和口干。
較少出現(xiàn)的不良反應(yīng)(1-2％)有：夢異常、肌張力障礙、嗜睡、失眠、抑郁、虛弱、嘔吐和厭食。
臨床研究和上市后報告的其它不良反應(yīng)還有：
全身性：胸痛，暈厥
心血管：心悸，體位性效應(yīng)包括低血壓發(fā)作
胃腸道：便秘，腹瀉，消化不良，胃腸道疼痛，深色唾液
過敏癥：血管(神經(jīng))性水腫，風(fēng)疹，搔癢癥
代謝：體重減輕
神經(jīng)/精神系統(tǒng)：抗精神病藥惡性綜合征(見注意事項)，激動，焦慮，大腦反應(yīng)性下降，感覺異常，定向力障礙，疲勞，頭痛，錐體外系和運動障礙，跌倒，步態(tài)異常，肌痙攣，開-關(guān)現(xiàn)象，性欲增加，精神病發(fā)作包括妄想和類偏執(zhí)狂觀念作用。
在藥品上市應(yīng)用中，罕見病人由于使用左旋多巴和/或多巴胺受體激動劑而出現(xiàn)病態(tài)性或強(qiáng)迫性賭博。
呼吸系統(tǒng)：呼吸困難
皮膚：面部潮紅，脫發(fā)，皮疹，深色汗
特殊感覺：視覺模糊
泌尿生殖系統(tǒng)：深色尿
左旋多巴或復(fù)方左旋多巴/卡比多巴制劑及本品的其它已報告過的或潛在的不良反應(yīng)：
心血管系統(tǒng)：心律不齊、高血壓、靜脈炎。
胃腸道：口苦、流涎、吞咽困難、磨牙癥、呃逆、胃腸道出血，腹脹、舌灼燒感，十二指腸潰瘍發(fā)展。
血液系統(tǒng)：白細(xì)胞減少癥，溶血和非溶血性貧血，血小板減少癥，粒細(xì)胞缺乏癥。
神經(jīng)/精神系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)、麻木、手顫加劇、肌肉抽搐、瞼痙攣、牙關(guān)緊閉，誘發(fā)潛伏的霍默氏(Homer‘s)綜合征，欣快感和癡呆，抑郁伴自殺傾向。
皮膚：多汗
特殊感覺：復(fù)視、瞳孔放大，眼球轉(zhuǎn)動危象。
泌尿生殖系統(tǒng)：尿潴留、尿失禁、陰莖異常勃起。
其它：體重增加，水腫，虛弱、衰弱、聲音嘶啞、全身不適、熱反射、刺激感、異常呼吸方式、抗精神病藥惡性綜合征、惡性黑色素瘤(見禁忌癥)，Henoch-Schonlein氏紫癜。
有驚厥發(fā)生，但與左旋多巴或復(fù)方卡比多巴/左旋多巴的關(guān)系尚未確定。
實驗室檢查：已經(jīng)報告的實驗室檢查有異常的是：肌酐，尿酸，堿性磷酸酶，SGOT(AST)，SGPT(ALT)，乳酸脫氫酶，膽紅素、血尿素氮和Coombs試驗。
也有報道出現(xiàn)血紅蛋白和血細(xì)胞比容減少，血糖和白細(xì)胞增加，菌尿和血尿?？ū榷喟?左旋多巴復(fù)方制劑可造成測定酮尿的尿酮體試紙測試呈假陽性反應(yīng)，即使煮沸尿標(biāo)本仍會出現(xiàn)此反應(yīng)。采用葡萄糖氧化酶法測定尿糖時可出現(xiàn)假陰性。

正在接受左旋多巴單一治療的患者，必須在停用左旋多巴至少8小時后，才可開始服用本品治療(如果服用緩釋的左旋多巴，至少應(yīng)停藥達(dá)12小時)。
以前使用單一左旋多巴治療的患者可能會出現(xiàn)運動障礙，因為卡比多巴使更多的左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)，因而生成更多的多巴胺。出現(xiàn)運動障礙時，應(yīng)減少劑量。
與左旋多巴一樣，本品可能導(dǎo)致不自主運動和精神障礙。目前認(rèn)為這是由于服用左旋多巴后增加了腦內(nèi)多巴胺水平的結(jié)果。這時需要減少用量。應(yīng)細(xì)致觀察所有患者，以防發(fā)生伴有自殺傾向的抑郁。既往或當(dāng)前有精神病史的患者，治療時更應(yīng)謹(jǐn)慎。
有嚴(yán)重心血管疾病、肺部疾病、支氣管哮喘。腎病、肝病、內(nèi)分泌疾病、以及消化系統(tǒng)潰瘍史或驚厥病史的患者應(yīng)慎用本品。
患有房性、結(jié)性或室性心律失常，近期有心肌梗塞史的患者應(yīng)慎用本品。對這些患者，應(yīng)進(jìn)行心功能監(jiān)測，尤其在初始服藥和劑量調(diào)整時要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。
慢性廣角型青光眼患者應(yīng)慎用本品，治療期間應(yīng)很好地控制眼內(nèi)壓及注意眼內(nèi)壓的變化。
突然停用抗帕金森氏病藥物時，可出現(xiàn)抗精神病藥惡性綜合征癥候群如：肌肉強(qiáng)直、體溫升高、精神變化和血清肌酸磷酸激酶水平升高等。因此突然減少或停用復(fù)方卡比多巴/左旋多巴制劑時應(yīng)對病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，尤其是接受抗精神病藥物治療的患者。
本品不適用于治療藥源性錐體外系癥狀。
長期治療時，應(yīng)對肝、造血系統(tǒng)。心血管系統(tǒng)及腎功能進(jìn)行定期檢查。
黑色素瘤：流行病學(xué)研究顯示，帕金森氏病人患黑色素瘤的風(fēng)險高于一般人群(大約為2-6倍)。帕金森氏病人患黑色素瘤的高風(fēng)險是否與疾病本身或其他因素如治療藥物有關(guān)，目前尚不清楚。
鑒于上述原因，病人和處方者被建議在使用息寧治療任何適應(yīng)癥時，需定期監(jiān)測黑色素瘤的發(fā)生。事實上，定期的皮膚檢查應(yīng)該由具有專業(yè)資質(zhì)的醫(yī)生來進(jìn)行(例如：皮膚科醫(yī)生)。
病理性賭博，性欲亢進(jìn)和性欲增高，在接受多巴胺激動劑治療的帕金森氏病人中已有報道。

下列藥物與本品同時使用時應(yīng)謹(jǐn)慎服藥：
抗高血壓藥：
服用某些降壓藥的患者，在同時服用左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑時可出現(xiàn)癥狀性體位性低血壓。因此，開始服用本品治療時，需調(diào)整降壓藥的劑量。
抗抑郁藥：
三環(huán)類抗郁藥與卡比多巴/左旋多巴制劑合用時，罕見諸如高血壓和運動障礙等不良反應(yīng)的報道。
對服用單胺氧化酶抑制劑的患者，見禁忌。
鐵：
研究表明，卡比多巴和/或左旋多巴與硫酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵同服，會降低其生物利用度。
其它藥物：
多巴胺D2受體拮抗劑(如：酚噻嗪類，丁酰苯類和利培酮)和異煙肼可降低左旋多巴的療效。有報道苯妥英和罌粟堿可逆轉(zhuǎn)左旋多巴對帕金森氏病的療效。服用這些藥物的病人同時使用本品時，應(yīng)仔細(xì)觀察其是否有療效降低。
司來吉蘭和卡比多巴/左旋多巴同時用藥可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的直立性低血壓，單用卡比多巴/左旋多巴制劑則不會有此不良反應(yīng)(見禁忌)。

藥理學(xué)
卡左雙多巴控釋片是卡比多巴(一種芳香氨基酸脫羧酶抑制劑)，與左旋多巴(多巴胺的代謝前體)以聚合物為基質(zhì)的復(fù)方控釋片劑，用于治療帕金森氏病和帕金森氏綜合征。本品尤其有助于以前使用過傳統(tǒng)的左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑，且有預(yù)知的峰劑量運動障礙及無法預(yù)知的運動失調(diào)的患者縮短“關(guān)”的時間。帕金森氏病患者經(jīng)含有左旋多巴的制劑治療，可能產(chǎn)生以劑末失效，峰劑量運動障礙和運動不能為特征的運動失調(diào)。運動失調(diào)的進(jìn)一步表現(xiàn)以無法預(yù)知的從運動到靜止的搖擺為特點(開關(guān)現(xiàn)象)。盡管運動失調(diào)的病因尚未完全清楚，但已經(jīng)證實采用可產(chǎn)生穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度的治療方法可減輕癥狀。
左旋多巴在腦內(nèi)通過脫羧形成多巴胺來緩解帕金森氏病的癥狀。卡比多巴不能通過血腦屏障，只抑制外周左旋多巴的脫羧，從而使更多的左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)繼而轉(zhuǎn)化成多巴胺。這樣就避免了頻繁大劑量地服用左旋多巴。小劑量的左旋多巴可以減少或可能有助于消除胃腸道和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，特別是那些與外周組織中多巴胺的形成有關(guān)的不良反應(yīng)。
毒理學(xué)
平均每天給人同時應(yīng)用卡比多巴和左旋多巴的劑量分別為100mg和1g，該劑量大約相當(dāng)于卡比多巴2mg/kg，左旋多巴20mg/kg。
口服卡比多巴的半數(shù)致死量(LD50)在成年的雌性小鼠為1750mg/kg。而在年輕的成年雌性和雄性大鼠則分別為4810和5610mg/kg?？ū榷喟偷募毙钥诜拘詫倲嗄痰拇笫蠛统赡甏笫笫窍嗨频?，但該受試化合物對新生幼鼠的毒性較大。受試化合物對小鼠和大鼠作用的體征相似，包括上瞼下垂、共濟(jì)失調(diào)以及活動減少。在小鼠中有發(fā)生呼吸緩慢。死亡通常發(fā)生在給受試藥后當(dāng)晚，偶見發(fā)生于給藥后12天內(nèi)?？诜笮喟偷腖D50范圍為：從新生的雄性和雌性幼鼠的800mg/kg至年輕成年雌性大鼠的2260mg/kg。受試藥物作用所引起的體征為發(fā)出聲音、興奮性增加、應(yīng)激性增加、共濟(jì)失調(diào)、先活動增加，1至2小時后活動則減少。死亡通常于給受試藥后30分鐘至當(dāng)晚發(fā)生，偶見發(fā)生于給藥后5天內(nèi)。
卡比多巴和左旋多巴各種不同比例的聯(lián)合用藥對小鼠剛口服LD50如下：當(dāng)二者比例為1:1時，LD50為1930mg/kg，當(dāng)比例為1:3時，則為3270mg/kg。這兩個LD50值是卡比多巴和左旋多巴各自劑量的總和。當(dāng)實驗所用二者的比例大于1:3(1:4、1:5、1:10)時，并沒有改變二者比例為1:3時所得的LD50值。當(dāng)比值為1:3和高于1:3所引起的毒性較比值為1:1和1:2時低。毒性體征包括尾部豎立、毛發(fā)豎立、共濟(jì)失調(diào)，流淚以及活動增加。當(dāng)劑量為1500mg/kg和更高時，可觀察到陣攣性抽搐以及應(yīng)激性增加。當(dāng)劑量為4120mg/kg和更高時，可見動物頭部粗大和身體震顫。當(dāng)劑量為4120和5780mg/kg時，死亡可發(fā)生在給受試藥物30分鐘至24小時內(nèi)。但當(dāng)劑量為2940mg/kg時，死亡發(fā)生可見于給藥后12天內(nèi)。
卡比多巴的慢性口服毒性研究采用猴進(jìn)行，時間為1年。同時還采用大鼠進(jìn)行實驗，時間為96周。所用劑量從25至135mg/kg/天。在猴的實驗中，未觀察到與受試藥物相關(guān)的作用。然而在大鼠的所有劑量組，卻有一些動物出現(xiàn)軟弱無力。大鼠的平均腎重量在最高劑量組均顯著高于相應(yīng)的對照組，雖然并未觀察到大體的或顯微鏡方面的改變以說明這種現(xiàn)象。未見由于治療而引起的組織學(xué)改變。在大鼠的96周實驗中，卡比多巴對腫瘤形成的發(fā)生率或類型沒有影響。
給狗應(yīng)用卡比多巴后導(dǎo)致維生素B6缺乏，如果同時給予維生素B6則可預(yù)防這種缺乏的發(fā)生。
除了引起狗發(fā)生維生素B6缺乏外，卡比多巴還未表現(xiàn)出與肼類有關(guān)的致毒性。用三種劑量比例的卡比多巴和左旋多巴給猴和大鼠分別口服54周和106周，所顯示的首要生理作用是由于受試化合物的藥理活性所致。實驗所用的劑量(卡比多巴/左旋多巴)為10/20，10/50和10/100mg/kg/天。當(dāng)二者的劑量為10/20mg/kg/天時沒有明顯的生理作用。
在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時，猴出現(xiàn)活動過度，并且這種反應(yīng)在更高劑量可持續(xù)32周。在劑量為10/40mg/kg/天時，隨著實驗的進(jìn)展，活動過度的情況減少，到第14周后則不再觀察到這種表現(xiàn)。當(dāng)劑量為10/100mg/kg/天時，到第22周才觀察到肌肉不協(xié)調(diào)和軟弱。病理學(xué)的研究未顯示任何形態(tài)學(xué)方面的改變。
在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時，大鼠的正?；顒訙p少，同時顯示異常體位。更高劑量引起過度的唾液分泌，體重增加減少。病理學(xué)研究顯示在10/100mg/kg/天組的大鼠中，在用藥26周后有2只大鼠的頜下腺腺泡有非常輕度的肥大，但在用藥54周或106周后，任何劑量都不引起組織形態(tài)學(xué)的改變。給大鼠聯(lián)合應(yīng)用較短時間、較高劑量的卡比多巴和左旋多巴以及單獨應(yīng)用左旋多巴后，已發(fā)現(xiàn)有唾液腺腺泡細(xì)胞肥大的發(fā)生。
畸胎學(xué)和生殖方面的研究
當(dāng)卡比多巴的劑量為120mg/kg/天時，無證據(jù)顯示其對小鼠或家兔有致畸性。
當(dāng)左旋多巴的劑量為125和250mg/kg/天時，可使家兔的內(nèi)臟和骨骼發(fā)生畸形。
當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用卡比多巴和左旋多巴，劑量范圍從25/250至100/500mg/kg/天時，沒有發(fā)現(xiàn)對小鼠有致畸性的證據(jù)，但可引起家兔的內(nèi)臟和骨骼發(fā)生畸形，其性質(zhì)和數(shù)量上與單用左旋多巴所觀察到的改變相似。
給大鼠口服卡比多巴，劑量為30、60或120mg/kg/天，對動物的交配行為、生育能力或幼鼠的存活沒有影響。上述最高劑量可引起雄性大鼠體重增加的中度減少。
聯(lián)合應(yīng)用卡比多巴/左旋多巴，劑量為10/20、10/50或10/100mg/kg/天時，對雄性或雌性大鼠的生育力、它們的生殖行為或它們幼仔的存活與生長均沒有不良的影響。
致癌作用
在大鼠96周的研究中?？诜ū榷喟蛣┝繛?5、45或135mg/kg/天，對于死亡率和腫瘤形成的影響在治療組和對照組之間沒有顯著的差別。
給大鼠同時口服卡比多巴和左旋多巴(10/20、10/50和10/100mg/kg/天)共106周，與同時進(jìn)行實驗的對照組相比，受試藥物對死亡率或腫瘤形成的類型及發(fā)生率方面沒有影響。