益蓋寧（依降鈣素注射液） 1ml:20U

認(rèn)可前調(diào)查及市售后使用成績調(diào)查等的總病例22,478例中，報告的不良反應(yīng)（包括臨床檢驗值異常）為887例（3.95％）。其主要內(nèi)容有惡心183件（0.81％）、顏面潮紅175件（0.78％）、ALT（GPT）升高63件（0.28％）、AST（GOT）升高61件（0.27％）等（2003年9月重新審查期間結(jié)束時）。
1.重大不良反應(yīng)
⑴休克、過敏樣癥狀（發(fā)生率不詳） 有時會引起休克、過敏樣癥狀，故注意觀察患者狀態(tài)，若出現(xiàn)血壓降低、情緒不佳、全身發(fā)紅、蕁麻疹、呼吸困難、咽浮腫等癥狀，應(yīng)停藥并適當(dāng)處置。
⑵手足搐搦（發(fā)生率不詳） 有時會誘發(fā)低鈣血癥性手足搐搦，若出現(xiàn)癥狀，應(yīng)停藥并給予注射用鈣劑等進(jìn)行適當(dāng)處置。
⑶哮喘發(fā)作（小于0.1％） 有時會誘發(fā)哮喘發(fā)作，故注意觀察患者狀態(tài)，若出現(xiàn)癥狀，應(yīng)停藥并適當(dāng)處置[參照「1.慎重用藥」的（2）項]。
⑷肝功能損害、黃疸（發(fā)生率不詳） 有時會出現(xiàn)伴有AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP升高等的肝功能損害及黃疸，故注意觀察患者狀態(tài)，若出現(xiàn)異常，應(yīng)停藥并適當(dāng)處置。
2.其他不良反應(yīng)

1.慎重用藥
⑴易出現(xiàn)皮疹（紅斑、風(fēng)疹塊）等過敏性體質(zhì)的患者。
⑵支氣管哮喘或有其既往史的患者「有可能誘發(fā)哮喘作」。
2.重要且基本注意
⑴使用本劑時，應(yīng)參照厚生省有關(guān)[老年性骨質(zhì)疏松癥預(yù)防及治療方法綜合研討班]的診斷標(biāo)準(zhǔn)（即綜合考慮有無骨量減少、骨折及腰背疼痛等），以確診為骨質(zhì)疏松癥的患者為對象。本劑用藥以6個月為目標(biāo)，不得漫然使用[參照[臨床試驗]項]。
⑵本劑為多肽制劑，有時會引起休克，故應(yīng)對過敏既往史及藥物過敏癥等進(jìn)行詳細(xì)問診。
⑶大鼠大量皮下注射1年的慢性毒性試驗，有增加垂體腫瘤發(fā)生率的報告，故不得長期無序用藥[參照「4.其他注意」項]。
3.用藥須知
⑴肌肉注射時：為避免損傷組織和神經(jīng)，應(yīng)注意下述內(nèi)容。
1）避開神經(jīng)走行部位注射。
2）反復(fù)注射時，應(yīng)左右交替調(diào)換注射部位。
3）刺入注射針時，若有劇痛或血液逆流，應(yīng)速拔針換位注射。
⑵切割安瓿時：本品為標(biāo)點切割安瓿，用酒精棉等擦拭安瓿切割部位后切割為宜。
4.其他注意
⑴大鼠（SD系）大量皮下注射1年的慢性毒性試驗，有增加垂體腫瘤發(fā)生率的報告。
⑵小鼠大量皮下注射92周的致癌性試驗，報告無致癌性。

藥理作用：
1.對實驗性骨質(zhì)疏松癥的作用
對低鈣飼料、潑尼松龍?zhí)幹眉奥殉舱鸬膶嶒炐怨琴|(zhì)疏松癥動物（大鼠、狗），以骨強度、骨皮質(zhì)厚度、骨密度、骨鈣含量、尿中羥脯氨酸排泄量等為指標(biāo)進(jìn)行探討，結(jié)果證實了依降鈣素對骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防效果。
2.抑制骨吸收作用
依降鈣素抑制正常動物（大鼠、狗）及實驗性骨質(zhì)疏松癥動物（大鼠、狗）的骨吸收。另外，在大鼠及小鼠骨培養(yǎng)中，依降鈣素抑制各種骨吸收促進(jìn)因子引起的骨內(nèi)鈣游離（體外試驗）。
3.促進(jìn)骨形成作用
依降鈣素在大鼠的骨培養(yǎng)中，劑量依賴性地促進(jìn)骨形成及骨鈣化（體外實驗）。另外，促進(jìn)骨的形成。
非臨床毒理研究：
1.急性毒性試驗：LD50（u/kg）
2.亞急性毒性試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射5、10、40、80、160u/kg、共30日。10u/kg以上劑量組動物見到攝食量減少及由此引起的抑制體重增加；80u/kg以上劑量組動物見到血清磷、鈉及鉀降低。
獵兔犬（雌、雄）每日靜脈注射32、96、320u/kg，共30日。96u/kg以上劑量組雄性動物見到體重明顯減輕；96u/kg以上劑量組雌性動物見到骨髓脂肪細(xì)胞增加及一過性網(wǎng)織紅細(xì)胞減少；320u/kg劑量組動物見到肝實質(zhì)細(xì)胞呈水腫樣膨化。
3.慢性毒性試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射5、20、80u/kg、共26周。20u/kg以上劑量組動物見到一過性攝食量減少及抑制體重增加之外，未見其他異常。
4.生殖試驗
⑴妊娠前及妊娠初期給藥試驗
大鼠（雌、雄）每日肌肉注射4、40、160u/kg時，40u/kg以上劑量組動物給藥期間見到抑制親代動物體重增加，但停藥后抑制作用消失，對親代動物的交配率、妊娠率及胎仔無影響。
⑵器官形成期給藥試驗
大鼠每日肌肉注射4、20、40、80、160u/kg時，40u/kg以上劑量組見到一過性抑制母鼠體重增加。家兔每日肌肉注射4、20、80u/kg時，見到輕度一過性抑制木兔體重增加，但對胎仔及新生仔均無影響。
⑶圍產(chǎn)期及哺乳期給藥試驗
大鼠每日肌肉注射4、20、80u/kg時，給藥期間見到抑制母鼠體重增加；80u/kg劑量組動物見到產(chǎn)仔數(shù)減少、母鼠圍產(chǎn)期死亡數(shù)增加及新生仔死亡；20u/kg以上劑量組動物見到抑制新生仔體重增加。
⑷對乳腺發(fā)育及乳汁分泌的影響
妊娠期及哺乳期大鼠每日肌肉注射4、20u/kg時，20u/kg劑量組動物見到乳腺發(fā)育不良、乳汁生成受到抑制、催乳激素分泌受到抑制及乳汁分泌量減少，但停藥后恢復(fù)。
5.致突變性試驗
使用細(xì)菌進(jìn)行的回復(fù)突變試驗、染色體畸變試驗及小鼠微核試驗，均未見致突變性。
6.致癌性試驗
小鼠（雌、雄）皮下注射5、20、80u/kg、共92周，所有給藥組均未見致癌性。

根據(jù)國外研究資料報道：健康成年男性單次肌肉注射依降鈣素20單位時，21.7分鐘后血漿中濃度（ELISA）達(dá)高峰，消除半衰期為35.4分鐘。健康成年男性分別單次肌肉注射依降鈣素10、20、40單位注1)時的藥物濃度參數(shù)如下表。
注1）本劑認(rèn)可的用法用量為「通常，成人以降鈣素計，1周肌肉注射1次，1次1支（以依降鈣素計20單位）或遵醫(yī)囑」。
注2）本劑活性，以日局標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)并按生物學(xué)測定法測定時，約為6,000依降鈣素單位/mg。
（參考）
1.體內(nèi)分布
大鼠肌肉注射3H-依降鈣素時，多分布于腎、胰、骨及胃。
2.代謝
依降鈣素與大鼠臟器提取物反應(yīng)時，主要在腎臟的微粒體部分代謝。
3.排泄
大鼠肌肉注射3H-依降鈣素時，120小時內(nèi)向尿、糞及呼氣中排泄44.0％的放射能。另外，用凝膠過濾方法分析尿中排泄物，結(jié)果尿中未見依降鈣素原形。